Introducción a Vacunas Contra Tumores

El propósito de las vacunas contra el cáncer es estimular las defensas del cuerpo en contra del cáncer al incrementar la respuesta del sistema inmune. Nuestro sistema inmunológico provee un sistema dinámico y protectivo en contra de enfermedades causadas por patógenos extraños al cuerpo y de células del cuerpo anormales. Las células cancerígenas son en esencia células normales del cuerpo que han acumulado mutaciones y por lo tanto no pueden funcionar apropiadamente.

Las vacunas contra tumores contienen generalmente proteínas contenidas o producidas por las células cancerígenas. Al administrar estas proteínas y otros agentes que afectan al sistema inmunitario, el tratamiento con vacunas busca involucrar a las propias defensas del paciente en el combate contra las células cancerígenas. La inmunoterapia es un nuevo campo en el tratamiento y la prevención del cáncer por lo que actualmente se están examinando varias estrategias en pruebas clínicas.

Las siguientes secciones contienen información sobre el sistema inmunológico y las vacunas contra el cáncer:

Vacunas para tratar el cáncer:

Vacunas para prevenir el cáncer:

 

Perspectiva General de las Estrategias a Base de Vacunas Contra Tumores

El objetivo de las vacunas contra tumores es estimular el sistema inmune para que reconozca y elimine las células cancerígenas. Existen muchas estrategias de inmunoterapia; algunas de éstas están consideradas como "pasivas" muentras que otras como "activas":

  • Inmunoterapia Pasiva: involucra la suministración al paciente de anticuerpos o células T maduras para atacar las células cancerígenas.1Este tipo de terapia no induce un cambio permanente en las células T propias del paciente y puede ser efectiva en varios tipos de cáncer como la leucemia y el cáncer de pecho. Una de las estrategias de inmunoterapia celular más utilizadas es la transferencia de células inmunes de un donador sano a un receptor que tuvo un transplate de médula ósea o algún otro transplante de células madre.
  • Inmunoterapia Activa: estas estrategias incluyen vacunas contra tumores porque éstas estimulan directamente a las células inmunológicas propias del paciente para tener así una respuesta de larga duración ante el cáncer. 1 Todas estas estrategias buscan estimular de alguna manera a las células presentadoras de antígenos (APCs) y a las células T.

Existen varias categorías dentro de las estrategias basadas en vacunas contra tumores 2 :

  • Vacunas de células completas: las vacunas de células completas se dirigen a las APCs dentro del cuerpo (in vivo) para que éstas recojan y presenten a los antígenos específicos del tumor a las células T. Estas vacunas utilizan células tumorígenas modificadas.
  • Terapia de vacunas basadas en antígenos: al igual que en las vacunas de células completas, la terapia de vacunas basadas en antígenos tiene también como objetivo las APCs (in vivo) logrando que éstas recojan y presenten a los antígenos específicos del tumor a las células T. Estas vacunas utilizan parte de las células tumorígenas purificadas (antígenos específicos del tumor).
  • Vacunas de células presentadoras de antígenos: las vacunas de células presentadoras de antígenos consisten en inyectar al paciente con células presentadoras de antígeno modificadas (APCs), preparadas en el laboratorio (ex vivo), las cuales también estimularán a las células 3
  • Terapia no específica y terapia con citocinas: la terapia con citosinas consiste en la administración de agentes inmunomoduladores (usualmente proteínas), los cuales estimulan a las APCs y las células T en su maduración y crecimiento. Se puede encontrar una descripción de algunos agentes de este tipo ya aprobados en Porción Modificadora de la Respuesta BIológica (BRM) en la sección tratamientos.

 

Vacunas de Células Completas

Las vacunas con células completas involucran la inyección de células tumorígenas que han sido debilitadas o matadas para que no se puedan dividir. Estas células tumorígenas completas son inyectadas con otros compuestos, generalmente citocinas, que aumentan la respuesta inmune. Mira Terapia con citocinas.

Las vacunas de células completas se dividen en las siguientes tres categorías:

Vacunas Autólogas
Las vacunas de células completas pueden ser preparadas con células tumorígenas aisladas de un paciente e inyectadas en el mismo paciente (Auto= a sí mismo). La idea es que estas células tumorígenas tengan exactamente las mismas proteínas (antígenos) en su superficie que las células tumorígenas del paciente. Estos fragmentos de antígenos son tomados por las APCs y presentados a las células T específicas para el tumor de la persona tratada. Ésto crea una respuesta inmune altamente específica al tumor.

Vacunas Alogénicas
Las vacunas de células completas también pueden ser preparadas con células tumorígenas aisladas de un paciente diferente (Alo=otro) con el mismo tipo de cáncer. Al igual que en las vacunas autólogas de células completas, la idea es que estas células tumorígenas tengan un patrón similar o igual de proteínas que las del tumor del paciente. Los fragmentos de proteína tomados por las APCs del paciente y presentados a las células T del paciente son específicos para el tumor del paciente. Esto crea de igual forma una respuesta inmune altamente específica al tumor.

Vacunas Genéticamente Modificadas
El proceso para preparar vacunas de células completas involucra aislar células tumorígenas del paciente y crecerlas en el laboratorio. Una extensión de esta estrategia es modificar genéticamente a las células tumorígenas del paciente mientras se encuentran en el laboratorio. Se pueden insertar genes que provocan que éstas células tengan nuevas proteínas en su superficie. Las nuevas proteínas incluyen moléculas señalizadoras y estimuladoras del sistema inmune, tales como citocinas, interleucina-2, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) y otras moléculas estimulantes. Las vacunas con células tumorígenas genéticamente modificadas expresan antígenos específicos del tumor y nuevas moléculas inmunoestimulantes en la superficie celular. Estas células pueden ser inyectadas al paciente. La combinación de moléculas en la superficie lleva a una respuesta inmunológica incrementada. Las moléculas añadidas a la superficie de las células tumorígenas modificadas estimulan al sistema inmune para que ataque a las células del tumor remanentes en el cuerpo, a pesar de que éstas no tengan las nuevas proteínas en su superficie. 2

Las vacunas de células completas son atractivas porque son altamente específicas para el paciente y para el tumor. La desventaja de estas vacunas es sin embargo, que se requiere una gran cantidad de tiempo y dinero para crear vacunas individualizadas para cada paciente. Además, puede que sea imposible aislar y crecer células tumorígenas del paciente en el laboratorio debido a que las células de tumores no sobreviven por mucho tiempo fuera del cuerpo.

Otra preocupación es que si se crea una vacuna con respuesta inmunológica incrementada ante cierta proteína (antígeno) encontrada en muchas células normales, la vacuna estimularía al sistema inmume para que acabe también con las células normales; lo cual obviamente sería malo para el paciente. Sin embargo, existen actualmente muchas pruebas clínicas basadas en esta estrategia.

 

Vacunas Basadas en Antígenos

Las vacunas para tumores basadas en antígenos no involucran la inserción al cuerpo de una célula tumorígena modificada o de una célula inmune. En lugar de esto, proteínas asociadas a tumores purificadas (antígenos) son inyectadas para estimular las células presentadoras de antígenos (APCs) del paciente para así presentárselo a las células T. El desafío en este tipo de terapia es el encontrar un antígeno específico del tumor para cualquier tipo particular de cáncer. Es importante mencionar que la terapia con vacunas no estimula una respuesta inmune en contra de antígenos hallados extensivamente en células normales del cuerpo, lo cual provocaría la destrucción tanto de células normales como de células cancerígenas por acción de las células T. Los investigadores han tenido éxito en identificar antígenos específicos para tumores en melanomas, sin embargo ha sido más difícil hallar antígenos para otros tipos de cáncer. Estas vacunas contra tumores son sólo efectivas en tipos de cáncer cuyos antígenos ya han sido bien definidos. 2

Las terapias basadas en vacunas con antígenos pueden agruparse en cuatro categorías:

  • Vacunas basadas en péptidos: involucran la inyección de proteínas purificadas asociadas a tumores. Estos fragmentos de proteínas derivados de tumores tienen segmentos modificados que facilitan la presentación a las APCs. Debido a que los péptidos son específicos de acuerdo al tumor, éstos generan una respuesta inmune altamente específica. El desafío es nuevamente identificar la proteína específica del tumor para un determinado tipo de cáncer. Debido a las diferencias en nuestros genes, la manera en la que el sistema inmune de cada persona "ve" a los antígenos no es necesariamente la misma. Esto significa que un péptido que es muy efectivo al generar una respuesta inmune en un individuo puede no funcionar para alguien más. A pesar de esto, la ventaja de esta estrategia es que las vacunas son relativamente fáciles de manufacturar y almacenar.
  • Vacunas de proteínas de choque térmico: las proteínas de choque térmico son un grupo de proteínas halladas normalmente en las células. Su función es auxiliar en el correcto plegado de las proteínas, evitando que las proteínas se plieguen incorrectamente en momentos de estrés. Estas proteínas reciben su nombre debido a que se encuentran en altas concentraciones en células que se mantienen a temperaturas más altas que la temperatura normal. Las altas temperaturas provocan que las proteínas se plieguen incorrectamente, al igual que pasa cuando la porción traslúcida de un huevo se torna blanca y dura al ser colocado sobre un sartén caliente. Además de esta función, las proteínas de choque térmico pueden actuar como acarreadores de proteínas antigénicas asociadas a tumores. Las células dendríticas (células presentadoras de antígenos altamente específicas) tienen receptores especiales en su superficie para proteínas de choque térmico, por lo cual pueden identificar células enfermas. Si se inyecta a un paciente una combinación de una proteína asociada a tumores con una proteína de choque térmico, las células dendríticas se unirán a la porción de choque térmico de las proteínas asociadas y posteriormente presentarán las proteínas del tumor a las células T.
  • Vacunas de ADN: involucran la inyección de ADN que contiene genes para proteínas específicas a tumores. El ADN es inyectado en el músculo del paciente. Con esto se espera que las células normales del cuerpo tomen al ADN y produzcan a partir de éste una proteína asociada al tumor mediante la transcripción y la traducción. La proteína asociada al tumor será tomada por las APCs, las cuales estimularán a las células T específicas para el tumor. Más sobre transcripcióny traducción
  • Vacunas con vectores bacterianos y virales: en esta estrategia en lugar de inyectar al paciente directamente con el ADN "desnudo", el ADN es transportado hacia el paciente dentro de un vector viral o bacteriano. Los vectores son organismos, como las bacterias o virus, o segmentos de ADN capaces de tomar la información genética de un organismo y ponerla dentro de otro (un uso más común de la palabra vector se da en la propagación de enfermedades; los pájaros son vectores de la influenza aviar y las garrapatas son vectores para la enfermedad de Lyme). Los vectores virales o bacterianos también pueden ser utilizados como una segunda inyección después de una inyección inicial con una vacuna de ADN. La segunda dósis incrementó la respuesta del sistema inume, por lo que puede ser más efectiva que cualquiera de las estrategias por separado. 2

Sin importar cuál estrategia de las antes listadas es utilizada, la estrategia en general es la misma: exponer al sistema inmune del paciente a proteínas asociadas a tumores para que éste responda mejor ante las mismas proteínas en la superficie de las células tumorígenas. La diferencia yace en CÓMO estas proteínas son entregadas al sistema inmune para su reconocimiento.

 

Vacunas con Células Presentadoras de Antígenos

Recientemente se le ha dado mucha atención al uso de células dendríticas modificadas ex vivo en terapias con vacunas antitumorígenas, es decir, células dendríticas modificadas en el laboratorio. Las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos (APCs) más potentes y son 1000 veces más efectivas al estimular a las células T específicas de antígenos que otros tipos de APCs. 4 Los precursores de las células dendríticas pueden ser aislados de la sangre de un paciente y luego estimulados en el laboratorio para que maduren y presenten a los antígenos específicos de tumores. Para lograr que la célula dendrítica presente un antígeno específico de tumor, las células pueden ser coincubadas con células tumorígenas muertas, fragmentos de células tumorígenas, proteínas de tumores, ADN o ARN de tumores o bacterias y virus que han sido modificados para contener antígenos de tumores. 5 Estas células tumorígenas o proteínas pueden provenir del paciente que recibirá la vacuna o de otros pacientes con el mismo tipo de cáncer.

Estas células dendríticas maduras pueden ser posteriormente inyectadas al paciente original, en donde migrarán a los nodos linfáticos del mismo. Ahí se encontrarán con las células T para estimularlas a que reconozcan y combatan a las células tumorígenas en otras partes del cuerpo. Actualmente se están realizando pruebas clínicas para distintos tipos de cáncer, incluyendo melanoma, mieloma, cáncer de pecho y de próstata. La mayor limitación de este tipo de terapia es la necesidad de aislar y crecer a las células dendríticas de cada paciente; sin embargo, si esta terapia prueba ser efectiva y se generaliza, se podrán establecer centros para el procesamiento a gran escala de células dendríticas, tal como se procesa actualmente la médula ósea para transplantes. 2

 

Estrategias No Específicas y Citocinas

Estas estrategias contra el cáncer a base de vacunas buscan estimular al cuerpo para que produzca una respuesta inmunológica perdurable, pero no están dirigidas específicamente a las células T específicas del tumor. Estas vacunas y complementos de vacunas aumentan la respuesta inmunológica general, incluyendo a la respuesta antitumoral.

Dos categorías amplias de esta estrategia son las BCG y las citocinas:

  • BCG: una de las primeras y hasta la fecha, una de las más exitosas estrategias de vacunas contra el cáncer, datando del principio de los años 1970s, es la vacuna Bacilo Calmette-Guérin (BCG). Originalmente BCG fue desarrollada como una vacuna contra la infección bacteriana que causa la tuberculosis, sin embargo se ha demostrado que también funciona en el tratamiento contra el cáncer de vejiga. Frecuentemente se administra directamente a la vejiga por medio de un catéter. Mientras que el mecanismo exacto mediante el cual funciona la vacuna BCG no está claro, se cree que ésta incrementa la inflamación. Aunque a primera instancia esto parezca ser algo contraproducente, la inflamación aumenta la circulación de la sangre hacia las áreas del tumor, trayendo con ella un gran número de células presentadoras de antígenos (APCs) y de células T. Hasta el momento, BCG ha demostrado generar la mejor respuesta conocida en el tratamiento del cáncer de vejiga.
  • Citocinas: las citocinas son moléculas, generalmente pequeñas proteínas, que son producidas naturalmente por las células del sistema inmune. Las células del sistema inmune utilizan a las citocinas para enviarse mensajes entre sí. El objetivo de administrar citocinas al paciente es atraer células inmunitarias adicionales al sitio del tumor y estimular la reproducción de las mismas.

Las proteínas que han sido investigadas incluyen:

  • Interleucinas: existen algunas proteínas producidas por los glóbulos blancos (leucocitos; leuco=blanco, cito=célula). Entre éstas se encuentran las interleucinas (IL; inter=entre, leuco=referente a los glóbulos blancos). Las interleucinas son utilizadas para la comunicación entre células y pueden estimular la división celular de las células objetivo. Las IL utilizadas en el tratamiento contra el cáncer son IL-2 e IL-12. Ambas actúan como factores esenciales de crecimiento de las células T.
  • Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Monocitos (GM-CSF): esta proteína es producida por varios tipos de células y tiene numerosos efectos en las células del sistema inmunológico. Entre las funciones atribuidas al GM-CSF están: atraer a las células dendríticas y a las células presentadoras de antígeno (APCs) clave en el cuerpo y el estimular su producción y activación.
  • Interferones (IFN-gamma e IFN-alfa): estimulan la activación de las células T citotóxicas y promueven la inflamación. Los interferones también están involucrados en la defensa contra infecciones virales.

Los métodos descritos anteriormente estimulan al sisteman inmune de manera general (no se dirigen directamente a las células T específicas del tumor). Se ha demostrado que esta estimulación general de la respuesta inmune genera una respuesta anti-tumoral en los pacientes. A pesar de que la sola administración de estas citocinas ha presentado resultados prometedores en pacientes, las altas dosis utilizadas han probado tener efectos secundarios tóxicos. Los investigadores y médicos están utilizando bajas dosis de citocinas en combinación con algunas de las otras vacunas contra tumores discutidas en el sitio (como las vacunas de células tumorígenas modificadas genéticamente y las vacunas de células dendríticas). Cuando las citocinas son inyectadas como suplementos de otras vacunas, se les conoce como terapias adyuvantes ya que actúan al incrementar la efectividad de la vacuna principal que está siendo utilizada. 2

 

Vacunas para Melanoma

La regresión espontánea del tumor ha sido observada en algunos pacientes de melanoma y se piensa que es atribuible al sistema inmune. Tal observación ha llevado a los actuales intentos por estimular al sistema inmunológico como una opción de tratamiento para pacientes con melanoma. Gran parte de las investigaciones sobre potenciales vacunas contra este tipo de cáncer ha utilizado vacunas con células presentadoras de antígenos (APC) como estrategia combinada con terapias adyuvantes y con modificadores de la respuesta biológica, incluyendo a las citocinas.

Actualmente existe un gran número de pruebas clínicas en desarrollo para la producción de vacunas para tratar el melanoma. Varias pruebas en la Fase III intentan presentar evidencia definitiva de la supervivencia mejorada de los pacientes con melanoma que reciben tales vacunas. Las estrategias actuales inluyen la combinación de múltiples adyuvantes e inmunomoduladores con vacunas presentadoras de antígenos en un intento de fortalecer y dirigir la respuesta de estas vacunas para mejorar su eficacia.6

Revisa algunas pruebas clínicas con vacunas contra el melanoma (NCI).

Se puede encontrar más información sobre este tema en el Capítulo 16 del libro La Biología del Cáncer de Robert A. Weinberg.

 

Vacunas para Cáncer de Próstata

La primera vacuna aprobada para tratar el cáncer de próstata se llama sipuleucel-T (Provenge®). Esta vacuna de célula autóloga fue aprobada el 29 de abril del 2010 para el tratamiento de melanomas que ya no responden a los tratamientos hormonales. 7 La vacuna fue desarrollada por Dendreon.

En este tratamiento, las propias células del paciente son removidas y expuestas en el laboratorio a proteínas de células de próstata cancerígenas. La idea es "entrenar" a las células para que ataquen a células cancerígenas que tienen la misma proteína. Tres días después de la remoción, las células son regresadas al cuerpo del paciente. 8

Existen otras diversas vacunas para el cáncer de próstata que están siendo estudiadas en pruebas clínicas.

Mira una lista de pruebas clínicas de vacunas contra el cáncer de próstata (NCI).

 

Vacuna para Glioma

Los gliomas malignos son la forma más común de cáncer de cerebro. Los resultados para los pacientes con gliomas son generalmente muy pobres, con pocos pacientes curados de esta enfermedad.9

Una vacuna se encuentra actualmente en ensayos clínicos y ha demostrado efectos positivos en pacientes con glioblastoma recientemente diagnosticado. 10

Cómo funciona la vacuna:

  1. Células inmunes llamadas células dendríticas son purificadas de la sangre extraída de los pacientes. Las células dendríticas son reguladores importantes de las respuestas inmunes, incluyendo aquellas a las células cancerosas. 
  2. Las células dendríticas son expuestas posteriormente a proteínas hechas por células cancerosas pero que no se encuentran a altos niveles en células normales. También se encuentran presentes proteínas que estimulan a las células dendríticas a su máxima actividad. 
  3. Las células dendríticas activadas son puestas de regreso en el paciente y son capaces de conducir el ataque a las células cancerosas. 

La vacuna contiene partes de las siguientes proteínas: 1) el factor 2 de crecimiento epidermial humano (HER2), (proteína 2 relacionada con la tirosina) TRP-2, glicoproteína 100 (gp 100), (antígeno de melanoma) MAGE-1, (interleucina 13 receptores alfa 2) IL13Rα2, y una proteína de nombre extraño 'ausente en melanoma 2' (AIM-2). En la fase 1 de un ensayo, los pacientes cuyos tumores expresaron más de las proteínas tuvieron una mejor respuesta a las vacunas, con algunos pacientes mostrando una respuesta completa. En el mismo ensayo, la vacuna mostró reducir el número de células madre del cáncer, un evento crítico en la eliminación de un tumor.10

Aprende más acerca de las vacunas contra el cáncer.

Aprende más acerca de las células madre del cáncer. 

Aprende más acerca de ensayos clínicos. 

Encuentra ensayos clínicos para las vacunas contra el cáncer de cerebro.

  • 1. a. b. Biagi E, Rousseau RF, Yvon E, Vigouroux S, Dotti G and Brenner MK. "Cancer vaccines: dream, reality or nightmare?" Clinical Experimental Medicine. (2002) 2:109-118 [PUBMED]
  • 2. a. b. c. d. e. f. Antoni Ribas, Lisa H. Butterfield, John A. Glapsy and James S. Economou. "Current developments in cancer vaccines and cellular immunotherapy." Journal of Clinical Oncology. (2003) 21(12): 2415-2432. [PUBMED]
  • 3. "Treating Cancer with Vaccine Therapy." National Cancer Institute. [http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/understanding/treating-cancer-with-vaccine-therapy]
  • 4. Madhav V. Dhodapkar and Nina Bhardwaj. "Active immunization of humans with dendritic cells." Journal of Clinical Immunology. (2000) 20(3): 167-174. [PUBMED]
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