Terapia Dirigida

El desarrollo de terapias dirigidas representa un nuevo e interesante enfoque para tratar el cáncer. Un pequeño número de estos medicamentos ya han sido aprobados por la FDA y mucho otros se encuentran actualmente en pruebas clínicas.

Temas que tratan en la siguiente pagina: 

  • Terapias Dirigidas vs Quimioterapia Convencional
  • Inhibidores de Quinasas: las quinasas son enzimas que agregan grupos fosfato a otras proteínas. Debido a que controlan muchos procesos celulares, su actividad anormal puede resultar en el desarrollo de cáncer.
  • Inhibidores de la Angiogénesis: la angiogénesis (desarrollo de vasos sanguíneos) es crítica para el crecimiento de casi cualquier tipo de cáncer.
  • Inhibidores de Proteosomas: los proteosomas son los responsables de la destrucción de proteínas. La inhibición de su actividad puede ser utilizada para tratar algunos tipos de cáncer.
  • Bloqueadors de Receptores Moleculares: los mensajes celulares son enviados dentro y entre las células. El envió anormal de mensajes puede llevar al desarrollo de cáncer, por lo que algunos tratamientos están diseñados para interferir con la transmisión de este tipo de mensajes.
  • Introducción a las Histona Acetil Transferasas (HATs) e Histona Desacetilasas (HDACs): el ADN sirve como plano para la actividad celular. El acceso a esta información es controlado por las modificaciones en el ADN, incluyendo la adición/remoción de pequeños grupos químicos (grupos acetilo) a las proteínas asociadas con el ADN.
  • Inhibidores de la Histona Deacetlilasa (HDAC): la adición y remoción de grupos acetilo en las histonas lleva a modificaciones patrón críticas para la actividad del ADN. La manipulación de este "código de histonas" puede ser utilizada para tratar el cáncer.
  • Medicamentos Antisentido: el ARN antisentido es capaz de interferir con la actividad de los mensajeros (ARNm) producidos cuando el ADN es transcrito.
  • Ribozimas: las ribozimas son moléculas de ARN con actividad enzimática (catalítica). Esto en contraste con las enzimas basadas en proteínas que ya se conocen con profundidad.
  • Activadores de Enzimas: el cáncer puede resultar de la inactivación de algunas enzimas críticas. Algunos tratamientos funcionan activando nuevamente estas enzimas.
  • Conoce el flujo: Terapia Dirigida

 

Mira la entrevista con el Dr. Alex Adjei.

Tal vez uno de los temas más prometedores en el desarrollo de medicamentos específicos para tratar el cáncer es dirigir estos medicamentos a procesos específicos de células cancerígenas en lugar de dirigirlos a procesos comúnes para todas las células. Debido a que estos medicamentos no son directamente tóxicos y a que sólo afectan células cancerígenas, ofrecen la esperanza de ser altamente específicos con pocos efectos secundarios.1 La especificidad de los medicamentos actuales tiene un inconveniente. Bloquear una única vía en la célula cancerosa puede ser suficiente para desacelerar su proliferación pero no como para matarla. Es por esto que actualmente se están utilizando varios medicamentos específicos a la par de la quimioterapia tradicional. La combinación de medicamentos altamente específicos capaces de atacar una de las debilidades del tumor con quimioterapia estándar que proporciona un poderoso ataque al tumor puede ser una excelente forma de tratar el cáncer. Esta sección ofrece algunos ejemplos de medicamentos que han sido o están siendo desarrollados para dirigirse exclusivamente a procesos específicos del cáncer para así dejar intactas a las células normales.

Mira una charla TEDx con el Dr. Adam Marcus acerca de la metástasis como enfoque.

 

También puedes ver una Tabla de tratamientos contra el cáncer que contiene tratamientos dirigidos.

Terapias Dirigidas vs Quimioterapia Convencional

El Dr. Fadlo Khuri discute la diferencia entre quimioterapia y terapia dirigida. Mire la entrevista completa con el Dr. Fadlo Khuri.

Las células cancerígenas y las células normales tienen mucho en común en cuanto a la maquinaria interna que les permite llevar a cabo varias actividades necesarias para permanecer vivas. Los medicamentos quimioterapéuticos se dirigen específicamente a procesos que las células cancerígenas requieren para crecer y dividirse como la capacidad para replicar su ADN. Sin embargo, muchas células normales, como las del tracto digestivo, también necesitan replicarse. Por lo tanto, a pesar de que los quimioterapéuticos son particularmente tóxicos para las células cancerígenas, también pueden llegar a dañar a las células sanas. Es por esto que el uso de quimioterapéuticos estándar produce muchos efectos secundarios, los cuales generalmente son severos. Además, estos efectos secundarios son algunas veces la causa por la cual los pacientes no pueden recibir dósis suficientemente altas que combatan el cáncer más eficazmente. Mientras que los medicamentos quimioterapéuticos son efectivos para tratar varias formas de cáncer, los investigadores han estado trabajando arduamente para producir medicamentos que se dirijan a procesos específicos de células cancerígenas y que no dañen a las células sanas. El cúmulo de conocimientos acerca de las diferencias entre células normales y células cancerígenas ha permitido el desarrollo de tratamientos dirigidos a actividades específicas del cáncer.

Uno de los cambios fundamentales encontrado en las células cancerígenas es la presencia de mutaciones en genes responsables de causar el crecimiento celular (oncogénes). Las proteínas defectuosas producidas por estos genes alterados son las principales candidatas para la terapia dirigida. Por ejemplo, algunos tipos de cáncer son causados en parte por proteínas mutantes que envían constantemente señales celulares que provocan la división celular. Medicamentos que bloqueen únicamente a la forma mutante de la proteína pero que no intefieran con la actividad de la forma normal de la misma tendrían efecto únicamente sobre células cancerígenas, dejando así a las células sanas intactas. Por otra parte, algunos tipos de cáncer son el resultado de la inactivación de genes que normalmente previenen el crecimiento celular (supresores de tumores). Medicamentos que "arreglen" la actividad de estas proteínas podrían reparar a las células cancerígenas dañadas, teóricamente sin efecto alguno sobre células normales.

Inhibidores de Quinasas

Función de la Quinasa en la Célula

Las quinasas incluyen un gran número de enzimas que regulan la actividad de otras proteínas y de forma menos directa, la actividad de las células. Todas las quinasas transfieren grupos fosfato a otras moléculas, generalmente a proteínas dentro de la célula. La fosforilación de proteínas, es decir, la adición de un grupo fosfato a una de las cadenas de un aminoácido 2, es una importante acción regulatoria. Debido a que cada grupo fosfato cuenta con dos cargas negativas, la adición de un grupo fosfato puede provocar un cambio en la forma de la proteína. La forma alterada de una proteína se relaciona generalmente con una actividad alterada de la misma. La habilidad de cambiar la conformación de una proteína entre dos formas distintas permite un control regulado de su actividad. La fosforilación (adición de grupos fosfatos a una proteína) por quinasas es un proceso reversible ya que las proteínas pueden ser desfosforiladas (remoción del grupo fosfato) por enzimas llamadas proteínas fosfatasas. REFERENCE(5424) Estos dos tipos de enzimas funcionan generalmente a la para para "encender y apagar" las señales celulares. Las quinasas tienen un papel importante en muchas rutas de señalización intracelulares, incluyendo aquellas que controlan el crecimiento y la división celular.

La siguiente animación muestra el proceso de fosforilación. La quinasa (mostrada en verde) tiene dos sitios de unión: uno para el ATP (mostrado en rojo) y otro para la unión con la molécula objetivo (mostrada en morado). Después de la unión en ambos sitios, el grupo fosfato (mostrado en amarillo) es transferido del ATP a la molécula objetivo, alterando así su estructura y su actividad. Aprende más sobre las quinasas en la entrevista completa con el Dr. William Hahn.

Quinasas y Cáncer

Las rutas del crecimiento y del ciclo celular se encuentran activas de manera constituitiva en las células cancerígenas. Los puntos de control realizados normalmente por las enzimas quinasas/fosfatasas no funcionan correctamente. Uno de los puntos clave de las células cancerígenas es su habilidad para reproducirse en la ausencia de señales externas tales como los factores de crecimiento. En el proceso normal, los factores de crecimiento excretados por otras células se únen a receptores en la superficie celular, estimulando así la división de la célula. Las células cancerígenas activan este proceso en la ausencia del factor de crecimiento. Esto puede ocurrir debido a la mutación del gen que expresa a la quinasa o a la fosfatasa. Un ejemplo de ésto es la leucemia mieloide crónica, en la que se ha identificado una translocación cromosómica (denominada cromosoma Philadelphia) que provoca la formación de una quinasa que se encuentra activa todo el tiempo. Por lo tanto, la ruta que controla esta quinasa se encuentra atorada en la posición de "encendido"; lo cual conlleva a la proliferación de células cancerosas.

Se han diseñado varios nuevos tratamientos contra el cáncer para inhibir las quinasas activadas por aberraciones en células cancerosas con la finalidad de prevenir la división celular. Los siguientes medicamentos son inhibidores de quinasas utilizados para tratar el cáncer:

Inhibidores de la Angiogénesis

Al igual que todas las células, las células cancerígenas requieren un suministro constante de nutrientes y oxígeno para crecer y dividirse. Sin un suministro adecuado de sangre, los tumores no crecen. Los tumores producen factores que estimulan la formación de vasos sanguíneos que los proveen del oxígeno y de los alimentos que requieren.

El poceso de formación de vasos sanguíneos es conocido como angiogénesis. Una forma de inhibir el desarrollo de vasos sanguíneos consiste en bloquear las señales que provienen del tumor. Las células cancerígenas pueden producir directamente señales que causan la formación de vasos sanguíneos o pueden "engañar" a células no tumorígenas adyacentes para que éstas envíen las mismas señales.

Un posible beneficio de este tipo de tratamiento es la disminución de los efectos negativos (secundarios) en el paciente. La angiogénesis tiene una alta tasa de ocurrencia durante el desarrollo fetal, el ciclo menstrual y la sanación de heridas. Los tratamientos podrían interferir con estos procesos más no dañar a la mayoría de las células normales en proliferación.

A diferencia de la quimioterapia convencional, las células cancerígenas no son eliminadas directamente por el tratamiento. El objetivo de estos tratamientos son los procesos normales controlados por las células normales (como las células que forman los vasos sanguíneos), no las células tumorígenas. Las células cancerígenas son muy inestables pero es poco probable que los objetivos de los medicamentos cambien en presencia de los mismos. Puede que esto haga menos probable que las células cancerígenas se vuelvan resistentes a este tipo de tratamientos.

Actualmente se encuentran bajo investigación otros enfoques para la inhibición de la angiogénesis:

  1. Inhibidores de las Metaloproteinasas de Matriz: la degradación de la matriz celular que rodea a las células es un proceso importante para la formación de nuevos vasos sanguíneos. Tal como se describe a detalle en la sección metástasis, este proceso es también esencial para la propagación de las células tumorígenas a localizaciones distantes en el cuerpo. Los vasos sanguíneos en crecimiento segregan enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz (MMPs), las cuales son capaces de digerir la matriz extracelular para permitir que los vasos sanguíneos invada el área y suministren nutrientes al tumor. La inhibición de este proceso es el objetivo de varios medicamentos.
  2. Inhibidores de Células Endoteliales: varios nuevos medicamentos se encuentran bajo investigación por inhibir la angiogénesis al evitar el crecimiento o las actividades de las células endoteliales que forman los vasos sanguíneos.
  3. Inhibidores de la Activación de la Angiogénesis: los medicamentos de este tipo bloquean la cascada de eventos que da lugar a la formación de vasos sanguíneos.

Los medicamentos dirigidos que se encuentran actualmente en desarrollo pueden afectar a más de un objetivo. Algunas veces esto es intencional y en otras es un efecto secundario inevitable del medicamento.

Estos son algunos de los medicamentos aprobados por la FDA que han probado ser funcionales (al menos en parte) al prevenir la angiogénesis:

Bevacizumab (Avastin®)

Cetuximab (Erbitux®)

Sorafenib (Nexavar®)

Sunitinib (Sutent®)

Thalidomide (THALOMID®)

Vista Cercana de Investigación Actual en los Inhibidores de Angiogenesis: Angiostatina y Endostatin 

Como todas las células, las células de cáncer requieren un suministro constante de nutrición y oxígeno para crecer y dividir. Sin un siministro de sangre adecuado, los tumores no crecerán. Los tumores producen factors que estimulan la formación de vasos sanguíneos que los providen con el alimento y oxígeno que necesitan. Más detalles en este proceso.

 

El proceso de la formación de los vasos sanguíneos se llama angiogenesis. Este proceso es un area de investigación muy activa en el tratamiento de cáncer por varias razones: 1. Los tratamientos deben tener baja toxicidad. Angiogenesis occurre en niveles altos durante el desarrollo del feto, el ciclo menstrual y en la cicratrización de heridas. Los tratamientos puede inferir con estos procesos pero no debe dañar la mayoria de las células normales que están dividiendos. 2. Los tratamientos no son diseñados para atacar las células de cáncer directamente. Los objectivos de estos tratamientos son procesos normales controlados por células normales (como las células que forman vasos sanguíneos), no las células tumorales en si. 

Angiostatina

Esta droga es realmente una proteína natural que es derivada de escisión de una proteína más grande, plasminoógeno. Angiostatina inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos en tumores y ha demonstrado inhibición de metastasis de tumores en modelos animales. Esta droga ya no está en prueba clínica.345

Endostatina/Endostar

Como angiostatina, esta droga es una proteína que occurre naturalmente. Endostatina es derivada de una forma de colágeno, una proteína estructural encontrada en tejidos conectivos. 34

En pruebas primarias, endostatina fue demostrado ser segura y tener baja toxicidad. 6789 More recently, researchers in China have developed a slightly modified version of endostatin that is more stable, easier to manufacture and more potent. Más recientemente, los investigadores en China han desarrollado un versión ligeramente modificada. 10 La droga todavía trabaja por inhibir angiogenesis.11  La nueva versión, endostar, está corrientemente en pruebas clínicas.

Busca prubas clínicas corrientes envolviendo Endostar.

El desarrollo y mercadero de Endostatina se están avanzandos por Alchemgen y Children's Medical Center Corporation.

Inhibidores de Proteosomas

Los proteasomas o proteosomas son organelos subcelulares localizados en el citoplasma, núcleo, retículo endoplásmico (RE) y lisosomas de células eucariotas 12Tienen forma cilíndrica y están compuestos por diversas enzimas proteolíticas (digieren proteínas). Las funciones de los proteosomas incluyen:

  • Digestión de proteínas no armadas.
  • Digestión de proteínas dañadas o mal plegadas.
  • Generación de péptidos que son reconocidos por el sistema inmunitario.
  • Regulación del periodo de vida (vida media) celular de proteínas reguladoras como aquellas que controlan el ciclo celular. 13

Más del 80% de las proteínas celulares son procesadas por proteosomas .14

Los proteosomas actúan sobre proteínas que han sido marcadas como objetivos de degradación mediante la adhesión de otra proteína llamada ubiquitina. Las señales de degradación se encuentran generalmente escondidas en proteínas correctamente plegadas, pero se vuelven accesibles cuando la proteína es plegada incorrectamente o desnaturalizada. Cuando estas señales se encuentran expuestas, otras enzimas agregan una pequeña proteína (ubiquitina, mostrada como una esfera amarilla) a la proteína objetivo. La proteína con ubiquitina es reconocida por una proteína receptora en el proteosoma, por lo que la proteína objetivo es introducida dentro del proteosoma y luego digerida. Posteriormente la proteína ya fragmentada es liberada por el proteosoma tal como se muestra a continuación .13

Los proteosomas controlan la vida media de muchas proteínas regulatorias de corta vida, tales como aquellas involucradas en el ciclo celular. Es por esto que una falla en el proteosoma puede conducir a una regulación anormal del ciclo celular y a la proliferación descontrolada de células. El ciclo celular es controlado tanto por señales positivas como negativas. Una alteración en las proteínas involucradas en estos controles puede afectar el balance de este proceso y ser un papel clave en el desarrollo y la evolución del cáncer. En una célula normal, los proteosomas degradan a las proteínas que inhiben el ciclo celular como los inhibidores de quinasa dependientes de ciclina (CKI) .12

La inhibición de las funciones de los proteosomas provoca un paro en el ciclo celular y por ende la muerte de la célula. Las células tumorígenas son más suceptibles a estos efectos que las células normales, en parte debido a que se dividen más rápidamente y a que muchas de sus vías regulatorias se encuentran interrumpidas. El mecanismo para la respuesta diferencial de células normales y cancerígenas ante la inhibición del proteosoma es aún desconocido. En genral, las células cancerígenas son más suceptibles a los inhibidores de proteosomas y como consecuencia, estos inhibidores pueden representar un tratamiento efectivo para algunos tipos de cáncer. 12

El primer inhibidor de proteosomas sometido a pruebas clínicas como tratamiento para el cáncer fue el PS-341 (ahora: MLN-341). El medicamento es producido por Farmacéuticos Milenio. Este medicamento interactúa específicamente con una treonina (aminoácido) clave del sitio digestivo (sitio catalítico) del proteosoma. A pesar de que esta interacción bloquea únicamente una de las tres actividades catalíticas del proteosoma, la inhibición resultante parecer ser suficiente para evitar la degradación de proteínas con ubiquitina. 15 El 13 de mayo del 2003, PS-341, ahora conocido como bortezomib o Velcade™, se convirtió en el primer inhibidor de proteosomas aprovado para uso humano en los Estados Unidos. Ahora es utilizado para tratar varios tipos de cáncer sanguíneo. 16

Un segundo inhibidor de proteosomas fue aislado de una bacteria marina. El agente es llamado salinosporin o salinosporamida y se encuentra actualmente bajo estudio. 17

Aprende más acerca de los inhibidores de proteosomas:

Borezomib (VELCADE®)

Vista cercana a la Estructura y Función de Proteasoma

El proteasoma tiene una estructura que es relatado a su función. Cada proteasoma consiste de un núcleo central cilíndrio 20S compuesto de cuatro anillos apilados que contiene siete proteínas cada uno. Los 2 anillos exteriores son idénticos y contienen de subunidades 'alpha', y los dos anillos medios son idénticos y contienen subunidades 'beta'. Las subunidades beta muestran activdad activa de digerir proteínas. La digestión ocurre en los lados de la enzima que se enfrentan a la cámara interior.

El núcleo de la proteasoma es unido en cada lado a una proteína regulatoria (19S). Las proteínas 19S son responsables para la reconocimiento de proteínas que deben ser degradas. En un proceso que requiere energia (ATP), proteínas marcadas son desenvueltos y puestos en la cámara interior. Las proteínas después son digestidos a peptidos de 6-9 aminoácidos de longitud y liberados. Los peptidos pueden ser reciclados. Juntos los 19S u 20S constituyen el proteasoma humana.

Proteasomas y el sistema inmunológico.
Algunos fragmentos digestidos de proteínas entran el retículo endoplásmico (RE) donde se unen con las proteínas que funcionan en la generación de repuestas inmunológicas. El complejo de peptidos las proteínas del sistema inmunológico (proteína MHC) es después transportado al exterior de la célula. El complejo puede actuar como una señal para las células del sistema inmunológico y causan una respueta inmune. Un ejemplo de esto sería el procesamiento de las proteínas producidas por los viruses adentro de una célula infectada

Bloqueadors de Receptores Moleculares

Nuestras células monitorean constantemente sus alrededores la presencia (o a veces ausencia) de moléculas reguladoras en el ambiente. Estas señakes controlan las decisiones correspondientes a la división celular, el movimiento e inclusive la muerte. Una forma en la que el ambiente externo es monitoreado es mediante moléculas receptoras localizadas en la membrana de la célula. Estas proteínas actúan como antenas celulares. Tras la unión de una molécula señal, las moléculas receptoras transmiten información a otras moléculas dentro del citoplasma y del núcleo resultando en una respuesta apropiada. Un ejemplo es el producto del oncogen HER-2/neu , el cual funciona como un receptor de factores de crecimiento. Este gen es tratado más a fondo en la sección de oncogenes.18 Muchas enfermedades distintas, incluyendo el cáncer, pueden ser ligadas con rutas de señales disfuncionales. En el cáncer, estas disfunciones pueden llevar a una división celular no regulada y al desarrollo de tumores. La ruta de señales afectada depende del tipo de cáncer del que se trate. Los medicamentos diseñados para inhibir estas rutas de señales específicas prometen inhibir el crecimiento cancerígeno sin afectar a las células normales. El bloqueo de los receptores es un área activa dentro de la investigación clínica. 18

La inhibición de receptores específicos es aún un área relativamente nueva pero a la vez muy prometedora en la investigación médica. Un problema potencial con los inhibidores de receptores son los efectos secundarios a largo plazo. Los tratamientos son relativamente nuevos por lo que los efectos secundarios no pueden ser descritos a detalle en esta ocasión. Como regla general, los efectos secundarios documentados hasta la fecha son mucho menos severos que aquellos de los tratamientos convencionales con quimioterapia.

Actualmente hay varios medicamentos que se únen a las proteínas y a los receptores de la superficie celular. La siguiente lista no tiene la intención de ser exhaustiva por lo que se han escogido únicamente medicamentos que interfieren con distintas rutas para dar una perspectiva general de los enfoques actuales en este campo de la investigación:

Tratamientos Aprobados:
Bexarotene (Targretin®)
Denileukin diftitox (ONTAK®)

Otros antagonistas de receptores específicos se dirigen a receptores de hormonas localizados dentro de las células. Información de estos inhibidores puede ser encontrada en la sección Hormonal de la sección Tratamientos contra el Cáncer.

Cáncer de Pecho - Modificadores Selectivos para Receptores de Estrógeno (SERM's)
Cáncer de Próstata - Modificadores Selectivos para Receptores de Andrógenos (SARM's)

Medicamentos que bloquean el crecimiento de vasos sanguíneos se encuentran descritos en la sección de inhibidores de la angiogénesis.

Introducción a las Histona Acetil Transferasas (HATs) e Histona Desacetilasas (HDACs)

Con algunas excepciones como los glóbulos rojos, todas nuestras células contienen dos copias completas de nuestro genoma. Cada cromosoma está compuesto de una sola pieza de ADN de doble cadena que contiene millones o inclusive cientos de millones de pares de nucleótidos. Estas moléculas son muy delgadas y extremadamente largas. Cada célula contiene aproximadamente 2 metros (~6 pies) de ADN. Todo este ADN debe estar empacado de tal forma que quepa en el núcleo celular (un espacio muy pequeño). Para lograr tal cosa, el ADN cargado negativamente es condensado y enrollado de manera muy compacta alrededor de proteínas cargadas positivamente llamadas histonas19. Ocho histonas (dos copias de cuatro diferentes proteínas) forman un núcleo alrededor del cual el ADN se enrosca. Las proteínas histona y el ADN envuelto alrededor de ellas forman la estructura conocida como nucleosoma. Cada nucleosoma contiene únicamente alrededor de 150 pares de bases de ADN, por lo que hay miles de estas estructuras a lo largo de la longitud de cada cromosoma. Tal como se muestra en la figura, los nucleosomas se encuentran unidos por pequeños tramos de ADN y parecen "cuentas a lo largo de un collar". Los nucleosomas pueden condensarse posteriormente en la presencia de proteínas adicionales que no son histonas para formar la cromatina. 20

La capacidad de un factor de transcripción en particular para unirse a su gen objetivo es, en parte, dependiente de las modificaciones que sufren las histonas. Las enzimas llamadas histona acetil transferasas (HATs) alteran la estructura de la cromatina (ADN-proteína) al agregar pequeñas cadenas de carbono a algunas histonas. Esta alteración cambia la interacción estructural ADN-histona, con lo que se aflojan las "cuentas"; permitiendo así que los factores de transcripción se únan. Otras enzimas llamadas histona desacetilasas (HDACs) son las reponsables de remover los grupos acetilo de las histonas, desactivando con ello la transcripción.

Cuando las histonas son desacetiladas, las cargas positivas son restauradas y el ADN se úne más estrechamente al nucleosoma. La desacetilación lleva a la represión de la transcripción debido a que los factores de transcripción necesarios, los factores de regulación y el complejo ARN polimerasa no pueden tener acceso al ADN. 21

Se ha observado actividad anormal de las HDACs en diversos tipos de cáncer, tales como leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide aguda, linfoma no Hodgkin y algunos tipos de carcinomas colorrectales y gástricos. Cuando estas enzimas actúan incorrectamente, pueden evitar la transcripción de genes clave. Este proceso parece ser un paso importante en la formación tumorigénica de algunos tipos de cáncer. 2223

Se ha mostrado que los inhibidores de HDAC alteran el crecimiento de distintas formas de cáncer23. Estas moléculas, muchas de las cuales han sido aisladas de fuentes naturales, han demostrado poseer la capacidad de inhibir la proliferación, inducir la diferenciación y causar apoptosis en células tumorígenas. Las histona desacetilasas (HDACs) pueden tener también otras funciones en la expresión genética. Investigaciones han mostrado que existen interacciones entre las HDACs y las proteínas, mediante las cuales se regula directamente la expresión de los genes. También se ha demostrado que estas enzimas interactúan con factores de transcripción. 24 Todas estas actividades comprueban el importante papel que tienen las HDACs en la regulación de la transcripción en la célula.

Una característica prometedora de los medicamentos que inhiben las HDACs es que han mostrado tener una baja toxicidad en pruebas preliminares. A pesar de que la mayoría de las pruebas para estas potenciales terapias han sido realizadas únicamente en cultivos celulares y en modelos animales, los resultados de las mismas han sido muy prometedores; por lo que ya se tienen planes para pruebas clínicas. Los inhibidores de HDAC han mostrado surtir efecto en varios tipos distintos sólidos o hematológicos (en sangre) de cáncer, incluyendo neuroblastomas, melanomas, leucemia (incluyendo leucemia promielocítica aguda y leumecia mieloide), cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y cáncer de colon. 23

Los inhibidores de HDAC están agrupados en categorías de acuerdo a su estructura química. El mecanismo exacto mediante el cual estos compuestos funcionan aún no es comprendido en su totalidad, sin embargo es el enfoque principal de actuales investigaciones. Aún así se piensa que cada inhibidor actúa inhibiendo una HDAC específica; lo cual resulta en un efecto específico sobre la expresión genética, la regulación del ciclo celular, la proliferación, la diferenciación y la apoptosis. Los científicos también creen que los inhibidores de HDAC provocan cambios en el citoesqueleto, lo cual posteriormente ayuda en su actividad anti-tumorígena. Muchos de estos compuestos son efectivos en dósis bajas y actúan al parecer en regiones específicas del genoma, alterando únicamente la transcripción de un selecto número de genes. La verdadera eficacia de los inhibidores de HDAC aún debe ser determinada; en pruebas han mostrado el potencial de ser tratamientos efectivos y selectivos para algunas formas de cáncer. Estos compuestos pueden ser utilizados en combinación con otros agentes anti-cancerígenos 23.

La FDA aprobó un inhibidor de HDAC en el 2006: Vorinostat (Zolinza®)

Hay muchos nuevos medicamentos bajo investigación. 25

Mire una lista de pruebas clínicas de inhibidores de HDAC (NCI).

Inhibidores de la Histona Deacetlilasa (HDAC)

Se ha demostrado que los inhibidores de las histona desacetilasas (HDAC) alteran el crecimiento de varias formas distintas de cáncer.23 Estas moléculas, muchas de las cuales han sido aisladas de fuentes naturales, han demostrado tener la capacidad de inhibir la proliferación, inducir la diferenciación y causar la apoptosis en células tumorígenas.

Una característica interesante de estas moléculas es que han mostrado una baja toxicidad en pruebas preliminares. A pesar de que gran parte de las pruebas con estas potenciales terapias ha sido realizada únicamente en cultivos celulares y en modelos animales, los resultados de éstas han sido muy prometedores por lo que existen ya varias pruebas clínicas en desarrollo. Se ha observado en estudios que los inhibidores de HDAC afectan a varios tipos de cánceres sólidos y hematológicos, incluyendo el neuroblastoma, melanoma, leucemia (incluyendo la leucemia promielocítica aguda y la leucemia mieloide), cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y cáncer de colon. 23

Los inhibidores de HDAC se encuentran agrupados en categorías de acuerdo a su estructura química. El mecanismo exacto mediante el cual estos compuestos funcionan no es comprendido aún del todo pero es el enfoque central de la investigación actual. Sin embargo se piensa que cada inhibidor actúa al inhibir una HDAC específica, lo cual tiene un efecto específico en la expresión génica, regulación del ciclo celular, proliferación, diferenciación y apoptosis. Los científicos también creen que los inhibidores de HDAC provocan cambios en el citoesqueleto, lo cual posteriormente ayuda en la actividad anti-tumorígena. Muchos de estos compuestos son efectivos en dósis muy bajas y parecen actuar en regiones específicas del genoma, alterando únicamente la transcripción de un selecto conjunto de genes. La verdadera eficacia de los inhibidores de HDAC aún debe ser determinada, sin embargo en pruebas han mostrado el potencial de ser tratamientos efectivos y selectivos para algunos tipos de cáncer. Estos compuestos pueden ser utilizados en combinación con otros agentes anti-cancerígenos. 23

En el 2006, la FDA aprobó un nuevo inhibidor de HDAC llamado Vorinostat (Zolinza®)

Medicamentos Antisentido

Tal como se discute a detalle en la sección Función Celular, nuestros genes consisten en extensas cuerdasde nucleótidos acomodadas a lo largo del ADN en nuestros cromosomas. Cuando es necesario que un gen en particular se exprese, el proceso de transcripción lleva a la producción de un mensaje en forma de ARNm.

A diferencia de la esctructura de doble cadena del ADN, las moléculas mensajeras de ARN están formadas por una única cadena. Al igual que las moléculas de ADN, estas moléculas monocatenarias (una cadena) son capaces de unirse con cadenas complementarias de ácidos nucleicos. Por lo tanto, si otra única cadena de ácidos nucleicos complementaria a la secuencia del ARNm (secuencia antisentido) entra a la célula, se unirá a ese ARNm específico y lo desactivará. El complejo formado por la unión de las dos cadenas no es viable para la traducción por lo cual es degradado.

Los oligonucleótidos antisentido forman parte de una de las áreas más nuevas en el desarrollo de medicamentos. Esta tecnología permite a los investigadores dirigirse a casi cualquier proceso celular con total especificidad. Si una proteína está ayudando a una célula cancerígena a crecer, un oligonucleótido antisentido podría ser utilizado para prevenir que tal proteína sea sintetizada. Debido a que los oligonucleótidos antisentido son muy específicos, es poco probable que cualquier otra proteína en el cuerpo se vea afectada. Esta especificidad resultaría en la reducción de los efectos secundarios hallados comúnmente en los tratamientos convencionales contra el cáncer. 26

La función del ARN antisentido se muestra en la siguiente animación. La primera parte de la animación ilustra el proceso normal de traducción del ARNm (morado) y la segunda parte muestra la unión de un ARN antisentido (rojo) con el ARNm (morado), bloqueando con ésto la producción de la proteína.

Aún no se conoce en su totalidad el mecanismo de esta inactivcación, sin embargo puede estar relacionado con el hecho de que las células normales contienen raramente ARN de doble cadena. Debido a que las instrucciones para producir cada proteína se encuentran en un único ARNm, este mensaje puede ser inactivado individualmente al usar estas secuencias complementarias.26

La FDA no ha aprobado aún medicamentos antisentido, sin embargo muchas pruebas clínicas están siendo realizadas para probar agentes dirigidos a diferentes objetivos en diversos tipos de cáncer.272829

Mira una lista de las pruebas clínicas que involucran medicamentos antisentido (NCI).

Ribozimas

Las enzimas son catalizadores orgánicos que aceleran las reacciones biológicas. A peasr de que la mayoría de las enzimas conocidas son proteínas, algunas moléculas de ARN, ribozimas, también muestran una actividad catalítica. Las ribozimas están involucradas en una gran variedad de procesos celulares, sin embargo su propiedad más interesante, desde el punto de vista de la terapia contra el cáncer, es su capacidad para cortar moléculas de ARN mensajero (ARNm). Cuando un ARNm es cortado ya no puede ser traducido para producir una proteína. Al atacar a los ARNm que codifican para proteínas con papeles patológicos en el cáncer, las ribozimas pueden disminuir o inhibir el crecimiento cancerígeno.

Las ribozimas poseen dos regiones clave para participar en el corte del ARNm. Una región se une a la secuencia blanco de ARN y la otra es responsable del corte en el sitio objetivo. La unión de la ribozima al blanco involucra el apareamiento de las dos moléculas de ARN y es altamente específica. Esto permite el diseño de ribozimas dirigidas en contra de moléculas de ARNm particulares. Si la secuencia de nucleótidos de un ARNm es conocida, se puede diseñar una ribozima que cortará específicamente a ese ARNm. Los resultados del proyecto del genoma humano prometen ser factores críticos en la identificación de genes/proteínas importantes en el cáncer, dando así a los diseñadores de ribozimas muchos blancos específicos. Al atacar moléculas particulares de ARNm, las ribozimas pueden combatir etapas específicas del crecimiento cancerígeno, incluyendo la proliferación celular, la resistencia a medicamentos y la metástasis.

La siguiente animación muestra la unión de una ribozima a un ARNm y el corte que éste último sufre por acción de la ribozima:

Algunos genes que han fungido como objetivos son:

  • ras - un oncogen que conduce la proliferación de células cancerígenas.3031 Más sobre ras.
  • c-fos - codifica para una proteína que promueve la transcripción de otros genes. 21
  • MDR1 - codifica para una proteína transmebranal involucrada en la resistencia a medicamentos quimioterapéuticos. 3233 Más sobre MDR.
  • MMP-9 - enzima involucrada en la metástasis del tumor 34
  • VEGFR-1 - un receptor para el factor de crecimiento derivado del endotelio vascular. El tratamiento con la ribozima Angiozyme® (RPI.4610) fue el primer medicamento desarrollado utilizando una ribozima. 35 Éste fue probado en cáncer de riñón sin embargo ya no se encuentra en pruebas clínicas.

La FDA no ha aprobado ningún medicamento con ribozimas.

Revisa las pruebas clínicas de tratamientos a base de ribozimas (NCI).

Vista Cercana a las Ribozimas

ANGIOZIME. fue el primer ribozima sintético para usar en estudios humanos. Es diseñado para combatir el proceso de angiogenesis por romper el ARNm que produce el receptor de VEGF1 (factor de crecimiento endotelial vascular). Redución en la cantidad de esto receptor debe causar la inhibición de la formacion de vasos sanguíneos en el tumor y por lo tanto inhibir el crecimiento del tumor.

Esta droga fue aprobado en pruebas clínicas por varios cánceres, incluyendo el cáncer de seno y de colon. Habían toxicidades significantes pero limitades relatadas al uso de droga y la ocurrencia de los efectos secundarios fue bajo.36 Desafortunadamente, las repuestas clínicas de Angiozime no fueron muy positivas. No se están evaluando acutalmente en pruebas clínicas.

ANGIOZIME. es hecho por Terapéutica Sirna en coloboración con Chiron. Han suspendido busquedas adicionales por ahora. 37

Activadores de Enzimas

La enzimas son proteínas que aceleran las reacciones químicas en el cuerpo. Las enzimas pueden sintetizar o degradar moléculas necesarias para el crecimiento celular y su mantenimiento. En la siguiente animación se muestra una enzima que une dos biomoléculas para formar una más grande.

Muchos agentes quimioterapéuticos funcionan al inhibir enzimas clave. Algunos ejemplos de agentes que inhiben enzimas incluyen a los inhibidores de la topoisomerasa Irinotecán y Topotecán entre otros.

La activación o suplementación de enzimas que normalmente limitan el crecimiento celular puede también disminuir la división celular de tumores. Un ejemplo de este tipo de medicamento se encuentra listado a continuación:

Conoce el flujo: Terapia Dirigida

Conoce el Flujo, un juego interactivo para probar su conocimiento. Para jugar:

  • Arrastre las respuestas correctas de la columna de la derecha y póngalas en orden en las cajas de la izquierda. Dese cuenta de que sólo utilizará cinco de las seis opciones para completar el juego.
  • Cuando termine, haga click en Checar para revisar cuántas respuestas contestó correctamente.
  • Para respuestas incorrectas, haga click en Descripción para repasar la información sobre los procesos.
  • Para intentarlo nuevamente, seleccione Reiniciar y comience de nuevo.

Know the Flow: Targeted Therapy

Los procesos en orden

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5

Procesos

  • Aprende más
    Angiogenesis inhibitor binds to molecular target
  • Aprende más
    Blood vessel growth is inhibited
  • Aprende más
    Oxygen and nutrient levels drop in the tumor
  • Aprende más
    Tumor cells are unable to obtain nutrients to grow and divide
  • Aprende más
    Cancer cells die and tumor growth is inhibited
  • Aprende más
    Many blood vessels are formed

¡Lo hiciste!

El proceso está en el orden correcto!

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