Introducción a la Resistencia a los Medicamentos del Cáncer

Una de las razones principales por las que fallan los tratamientos de cáncer es el desarrollo de resistencia a los medicamentos por las células cancerígenas. Esto es un problema muy serio ya que puede llevar a la recurrencia de la enfermedad e incluso la muerte. Esta sección pretende introducir algunas de las vías principales en las que las cálulas cancerígenas pueden resistir a los tratamientos. Es posible que más de uno de estos mecanismos de resistencia ocurran en cualquier caso dado. Las siguientes páginas contienen información sobre:

Vista Cercana a: Resistencia a Methotrexate

Entendiendo las funciones de methotrexam ha conducido a una comprensión del desarrollo de resistencia a drogas. Hay tres maneras conocidas en cual la células puede adquirir inmunidad a los efectos de este antagonista de folatos. 

  1. Disminuación de concentración de la droga en la célula: La concentración de methotrexate en la célula puede ser disminuido por un cambio en el sistema de transporte que mueva la droga dentro de la célula. Si haya una reducción en el número de canales por donde methotrexate puede moverse, menos sería encontrada dentro de la célulua. También, la concentración de la droga puede ser regulado por las tasas alteradas de metabolismo. Cuando la droga es metabolizado, es más fácil removerlo de la célula, disminuendo su concentración y actividad dentro de la célula.1

  2. Aumento de la concentración de DHFR en la célula: Amplificación del gene DHFR causa un aumento de la cantidad de DHFR pressente y ha sido mostrado correlacionarse con respuestas reducidas al tratamiento con methotrexate.1

  3. Mutaciones en DHFR que reducen DHFR: unión de methotrexate: Methotrexate debe unirse a DHFR para prevenir su actividad. Si un cambio genético altere la región de unión de DHFR en una manera que reduce la unión con methotrexate, DHFR continuará activar folatos y la efectividad del tratamiento de la enfermedad disminuirá. 1

Todas estos resultados han sido implicados en al aumento de resistencia a methotrexate. Resistencia adquirida a methotrexate es una de las complicaciones primarias del tratamiento con la droga.2

Resistencia a drogas de quimioterapia es un factor importante en el fracaso de muchos tratamientos.

Aprende acerca del descrubrimiento y desarrollo de fármacos. 

 

La Selección de Células Resistentes (Panorama General)

Selección para células cancerígenas que son resistentes a un medicamento en particular: Mientras que se piensa que la mayoría de los cánceres se generar de una sóla célula precursora, sería un error ver un tumor como si consistiera de una colección de células idénticas- Uno de los distintivos de cáncer es el incremento en la inestabilidad genética y las tasas de mutación. Estos cambios significan que no todas las células en división adquieren cambios genéticos (mutaciones) a una tasa alta. Prácticamente, esto significa que las células en un tumor, aunque similares, NO son idénticas. Cuando se expone a un medicamento de cáncer, esas células que son sensibles a los efectos de los medicamentos mueren. Aquellas que son resistentes sobrevivirán, y se multiplicarán. El resultado es el crecimiento de nuevo de un tumor que no es sensible al medicamento original. Varias razones para la existencia del medicamento para las células iniciales resistentes en el tumor original se describen en las siguientes páginas. Por esta razón, y otras, los medicamentos de la quimioterapia se dan en combinación. Si bien la probabilidad de que una célula de un tumor en particular resistente a varios medicamentos, especialmente aquellos que atacan varios procesos celulares, es poco probable que el gran número de células en un tumor hacen de ello una posibilidad real. El proceso de matanza celular y el re-creciemiento de células es mostrado en la animación de abajo.3

 

Amplificación de Genes

Como se describió en las secciones anteriores, los medicamentos de cáncer trabajan con una variedad de mecanismos. ¿Cómo es que las células cancerígenas se vuelven resistentes a estos diferentes medicamentos? Abajo se encuentra una lista de las formas más comunes en las que las células cancerígenas pueden evitar la muerte celular en la quimioterapia y otros tratamientos.

Expresión aumentada de las proteínas de destino: Algunos medicamentos de cáncer, como el metotrextato, son diseñados para inhibir ciertas enzimas en caminos clave que controlan el crecimiento celular y su división. La expresión aumentada (transcripción) del gen que controla los niveles de la molécula de destino puede causar un incremento en la cantidad de esa molécula de destino en la célula. Ya que la concentración de los medicamentos en la célula se limita por la dosis que puede ser dada, el incremento de las moléculas de destino significa que muchos de los destinos no se afectaron por el medicamento. Existen demasiados para el número de molélculas presentes. En la animación de abajo puede ver que en la primer situación, todas las moléculas "de destino" (verde) son encontradas por el medicamento (rojo). En la segunda situación, hay demasiadas moléculas de destino presentes. En una célula esto significaría que la efectividad del medicamento bajaría, tal vez hasta un punto en el que no puede evitar el crecimiento anormal de la célula. 3

Un mecanismo por el que la expresión de los genes de destino pueden elevarse es a través del proceso de amplificación de genes. Este proceso involucra la replicación selectiva de una región de un cromosoma. Este proceso puede ser repetido muchas veces, haciendo muchas copias de una región en particular. La amplificación de genes se representa en un diagrama abajo. La replicación normal se muestra en la izquierda y la amplificación de una porción del cromosoma se muestra en la derecha.

 

gene overproduction

Los genes dentro de la porción amplificada del coromosoma, cada una puede ser transcrita, llevando a producción de una gran cantidad de proteínas codificadas por esos genes.31

Resitencia Múltiple a los Medicamentos

Fallas en la introducción de medicamentos en la célula y/o rechazo del medicamento: Existen muchas razones de porque las drogas no pueden alcanzar niveles terapéuticos dentro de las células cancerosas. Uno de los problemas más frecuentes es la amplificación de un gen comúnmente llamado MDR1, cuyas siglas en ingles representan Resistencia a Múltiples Drogas. Otro nombre común para las proteína que codifica este gen es el de P- glicoproteína. Este gen codifica una larga proteína de una transmembrana que tiene la habilidad de: a) detener ciertas drogas (medicamentos) de entrar a las células y b) rechazar drogas desde las células una vez que han entrado. La combinación de estas capacidades hace a la proteína MDR muy efectiva en reducir las concentraciones intracelulares de una gran variedad de agentes de quimioterapia. Mientras que las funciones normales de esta proteína no tienen ninguna relación con los agentes de la quimioterapia, es muy común que sea el motivo del fallo de los medicamentos. La prevención de la entrada y el rechazo son representadas en el esquema siguiente. 1

La importancia de la resistencia a las drogas mediada por el MDR está subrayada por el hecho de que varias drogas han sido diseñadas para inhibir la actividad de esta proteína, que actualmente se encuentra en investigación. 4 Además, esta proteína está siendo examinada así como una terapia génica que podría ser utilizada para aumentar la tolerancia los medicamentos en individuos sometidos a quimioterapia. El gen MDR está siendo insertado en las células madres de la médula ósea que induce a tener menor susceptibilidad a los efectos dañinos de los medicamentos y permite al paciente tolerar dosis más altas de drogas quimioterapéuticas. Se espera que los mayores niveles de medicamentos aumente la eficiencia en la erradicación del cáncer .5

Para aprender mas acerca de MDR, visite OMIM.

Barrera Sangre-Cerebro

Dependiendo del tamaño y de la localización del tumor, es posible que los tratamientos utilizados no puedan acceder su objetivo, las células malignas. En los tumores de gran tamaño, la porción central puede ser difícil de alcanzar debido al flujo sanguíneo limitado en el tumor. Es diferente el problema encontrado al tratar con los cánceres localizados en la cavidad craneal (cerebral). El cerebro es suministrado con nutrientes por una red de vasos sanguíneos. Estos vasos están diseñados de una manera diferente a los de la mayoría del sistema circulatorio. Los cambios en estos vasos sanguíneos dificultan el paso de diferentes tipos de moléculas y ser introducidas en el espacio que rodea el cerebro. El movimiento restringido de estas moléculas a través de los vasos sanguíneos es llamada barrera sanguínea cerebral. Por esta razón, ciertas drogas no son efectivas en contra de tumores cerebrales. El proceso selectivo de movimiento a través de la barrera sanguínea cerebral se muestra a continuación.3

Cambios en las Moléculas de Destino

La molécula objetivo ya no está presente: Es posible que el objetivo de un tratamiento en particular se pierda durante la progresión del desarrollo del cáncer. Un ejemplo sería la pérdida del receptor de estrógeno (ER) de células cancerígenas de los senos o de los ovarios. Este cambio en teoría haría que el uso del tamoxifeno, un medicamento anti-estrógeno, sea menos eficaz. La pérdida de ER de estas células es un indicador de que las células ya no son dependientes de la presencia de estrógeno como un estimulador del crecimiento. Por esta razón, el estado de ER se determina frecuentemente durante la fase inicial del diagnóstico de cáncer de mama o de ovarios.3

La molécula objetivo es alterada: La mutación de los genes en las células cancerígenas es común. La exposición a los medicamentos de la quimioterapia pueden matar células que tienen una versión normal de un objetivo en particular, sin afectar a aquellas que han adquirido una versión del gen modificado. Miendras que la versión ligeramente alterada del gen puede funcionar aún en la célula, no puede ser inhibida más por el medicamento en particular. El proceso es representado abajo.3

Un ejemplo del proceso de arriba es la selección de la resistencia a los medicamentos en los pacientes tratados con el inhibidor de la quinasa Gleevec®. Investigaciones recientes han identificado mutaciones específicas en los genes objetivo que hacen la resistencia de la proteína al medicamento.6

  • 1. a. b. c. d. e. Bredel M, Zentner J. "Brain-tumour drug resistance: the bare essentials." Lancet Oncol (2002). 3(7): 397-406. [PUBMED]
  • 2. Physician's Desk Reference, 56th ed., 2002. Medcial Economics: Thomson Healthcare.
  • 3. a. b. c. d. e. f. Gottesman MM. "Mechanisms of cancer drug resistance." Annu Rev Med (2002). 53: 615-27. [PUBMED]
  • 4. Xenova Group. Tariquidar. (August 2002) [http://www.xenova.co.uk/dc_xr9576.html]
  • 5. Carpinteiro A, Peinert S, Ostertag W, Zander AR, Hossfeld DK, Kuhlcke K, Eckert HG, Baum C, Hegewisch-Becker S. "Genetic protection of repopulating hematopoietic cells with an improved MDR1-retrovirus allows administration of intensified chemotherapy following stem cell transplantation in mice." Int J Cancer (Apr 10 2002). 98(5):785-92. [PUBMED]
  • 6. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, Gorre ME, Paquette RL, Kuriyan J, and Sawyers CL. "Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia." Cancer Cell (August, 2002). 2(2): 117-125. [PUBMED]