Genes del Cáncer

El proceso de división celular depende de una secuencia muy controlada de eventos. Estos eventos dependen de niveles adecuados de transcripción y traducción de determinados genes. Cuando este proceso no ocurre de manera correcta, puede resultar en un crecimiento irregular de la célula. De los aproximadamente 30 000 genes que actualmente se cree que existen en el genoma humano, hay un pequeño subconjunto que parece ser particularmente importante en la prevención, el desarrollo y la progresión del cáncer. Se ha visto a estos genes con un mal funcionamiento o sin funcionamiento en muchos tipos de cáncer.

Los genes que han sido identificados hasta la fecha han sido categorizados en dos grandes grupos, dependiendo de sus funciones normales dentro de la célula.

  • Genes cuyos productos de proteína estimulan o aumentan la división y la viabilidad de las células. La primera categoría también incluye a los genes que contribuyen al crecimiento de tumor a través de la inhibición de la muerte celular.
  • Genes cuyos productos de proteína previenen la división celular o llevan a la muerte celular directa o indirectamente.

Las versiones normales de genes en el primer grupo se llaman protooncogenes. Las versiones dañadas o mutadas de estos genes son llamadas oncogenes.

Los genes en el segundo grupo se llaman supresores de tumor.



Oncogenes

Una analogía útil que considerar cuando se piensa en los supresores de tumor y oncogenes es un automóvil. Los protooncogenes estarían controlando el movimiento de un coche (el acelerador en la siguiente animación). Cuando todo está funcionando adecuadamente, el coche se mueve únicamente cuando el acelerador es presionado. En las células normales, tanto las señales internas como la externas controlan la actividad de los oncogenes. En la siguiente animación, estas señales serán representadas por el factor de crecimiento en forma de "X" y el pie en la porción del video.

Un oncogén defectuoso sería análogo a un acelerador atorado en la posición de "encendido". Ya no se necesitan señales para activar estos genes. El coche avanzaría independientemente de si el acelerador está siendo presionado o no.

Lo que esto significa en células es que se dividen continuamente incluso en la ausencia de señales que les indiquen dividirse. Tenemos dos copias de cada gen y para los oncogenes, con una sola copia defectuosa es suficiente para provocar que una célula se divida.

Numerosos genes han sido identificados como protooncogenes. Muchos de estos genes son responsables de proveer señales positivas que llevan a la división celular. Algunos protooncogenes trabajan para regular la muerte celular. Como se estableció en la introducción de esta sección, las versiones defectuosas de estos genes, conocidos como oncogenes, pueden provocar que una célula se divida de manera irregular. Este crecimiento puede ocurrir en la ausencia de señales normales promotoras del crecimiento tales como aquellas proveídas por factores de crecimiento. Un rasgo clave de actividad de oncogenes es que una sola copia alterada lleva al crecimiento irregular. Esto es en contraste con genes supresores de tumor, en los cuales deben de ser defectuosos AMBOS para llevar a una división celular anormal.

Los protooncogenes que han sido identificados hasta ahorita tienen muchas funciones en la célula. Independientemente de las diferencias en sus roles normales, todos estos genes contribuyen a una división celular irregular si están presentes en una forma mutante (oncogénica). Las proteínas mutantes a veces retienen algunas de sus capacidades pero ya no son sensibles a los controles que regulan la forma normal de la proteína. Oncogenes selectos que han sido asociados con numerosos tipos de cáncer son descritos a más detalle en las siguientes páginas. Para aprender sobre un gen en particular, escoja de la siguiente lista.

 

HER-2/Neu

HER-2/neu (también llamado erbB-2) es el gen que codifica para el receptor de factor de crecimiento epidérmico en humanos tipo 2. Este receptor se encuentra a niveles moderados en algunas células normales y tal como el nombre del gen indica, está involucrado en las respuestas celulares a factores de crecimiento. Como se muestra a continuación, la unión del factor bajo las condiciones adecuadas puede estimular la división celular.

El gen HER-2/neu es amplificado en 30% de los cánceres de mama en humanos. El aumento en el número de copias del gen HER-2lneu lleva a un aumento en la expresión de la proteína HER2 en la superficie celular, y se piensa que lleva a un aumento en la proliferación celular (mostrada debajo). 1 También se piensa que la amplificación de gen afecta la respuesta de los tumores a los tratamientos al igual que su habilidad para crecer y esparcirse. La sobreexpresión de este gen puede hacer a un tumor más agresivo, pero también puede hacer al cáncer más sensible a algunos agentes de quimioterapia. 2Más sobre amplificación de gen.

 

HER-2/Neu y Tratamientos del Cáncer

HER-2/neu y la Quimioterapia
El efecto de la sobreexpresión de HER-2/neu sobre la efectividad de las drogas de quimioterapia todavía no es muy claro. Varios estudios han sido conducidos para determinar los efectos de la proteína HER-2 sobre las respuestas a la quimioterapia. Un estudio reciente expuso las células de 140 tumores primarios de pecho a varias concentraciones de dos distintas combinaciones de quimioterapia. El estudio mostró que las células con una sobreexpresión fuerte de HER-2/neu exhibían una inhibición de crecimiento mayor con los tratamientos de quimioterapia que aquellas con niveles de expresión más bajos. La amplificación de HER-2/neu parecía impactar la sensibilidad de la quimioterapia hacia las células de tumor, en vez de hacerlas más resistentes a las drogas. La quimioterapia ataca a las células que se replican, y la amplificación HER-2/neu provoca una replicación más rápida. Una posible conclusión sería que debido a su alto índice de división celular, las células cancerígenas que sobreexpresan el HER2 se matan más efectivamente. Los efectos actuales de la amplificación de HER-2/neu sigue en cuestión porque han habido algunos resultados conradictorios que muestran una falta de efecto sobre la quimioterapia. 3

Otro trabajo ha demostrado que la sobreexpresión de HER-2/neu está asociada con la negatividad de receptor de estrógeno, una pobre diferenciación de célula de tumor, y supervivencia de paciente disminuida. 4 Está claro que este protooncogén es importante en el desarrollo de varias formas de cáncer pero la historia se encuentra lejos de estar completa.

Tratamiento de anticuerpo y HER2
Los tratamientos de cáncer han sido diseñados para combatir cánceres que sobreexpresan la proteína HER2. Trastuzumab (Herceptin®), de Genentech,es un anticuerpo monoclonal humanizado que se adhiere a la proteína HER2 y bloquea su actividad, previniendo una proliferación celular excesiva. Este proceso es mostrado en la siguiente animación. El Herceptin® ha sido utilizado recientemente en conjunto con la quimioterapia para cánceres de HER-2/neu amplificado. 45 Más sobre Tratamientos para el cáncer de anticuerpos.

 

RAS

Los productos del gen Ras están involucrados en los caminos de señalamiento de quinasa que controlan la transcripción de genes, los cuales entonces regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Para "encender" el camino, la proteína ras debe ligarse a una molécula particular (GTP) en la célula. Para "apagar" el camino, la proteína ras debe de romper la molécula GTP. Alteraciones en el gen ras pueden cambiar la proteína ras para que ya no sea capaz de romper y liberar el GTP. Estos cambios pueden causar que el camino se atore en la posición de "encendido". 6 La señal de "encendido" lleva al crecimiento y a la proliferación celular. Por lo tanto, la sobreexpresión de ras y su amplificación puede llevar a una proliferación celular continua, la cual es un gran paso en el desarrollo del cáncer. 7 La división celular está regulada por un balance de señales positivas y negativas. Cuando la transcripción de ras aumenta, hay un exceso de la proteína del gen dentro de la célula, y las señales positivas para la división celular comienzan a sobrepasar a las señales negativas.

La transformación de ras de un protooncogén a un oncogén usualmente ocurre a través de una mutación en el gen. La función alterada puede afectar la célula de distintas formas porque ras está involucrado en muchos caminos de señalamiento que controlan la división y muerte celular. Los fármacos anticáncer están siendo desarrollados para que tengan como blanco los caminos dependientes de ras. Todavía queda mucho por descubrir antes de que estos fármacos puedan utilizarse. 8

Ras mutante ha sido identificado en cánceres de muchos orígenes, incluyendo: páncreas (90%), colon (50%), pulmón (30%), tiroides (50%), vejiga (6%), ovarios (15%), mama, piel, hígado, riñón y algunas leucemias. 6 También es posible que en el futuro, ras pueda ser usado para detectar ciertos cánceres. Históricamente, el cáncer pancreático ha sido difícil de diagnosticar. La identificación de mutaciones de ras en el ADN de células pancreáticas derramadas en heces puede permitir a los clínicos diferenciar entre pancreatitis crónica y cáncer pancreático. 6

 

MYC

La proteína myc actúa como un factor de transcripción y controla la expresión de varios genes. Se han encontrado mutaciones en el gen myc en distintos tipos de cáncer, incluyendo linfoma de Burkitt, leucemia de células B y cáncer pulmonar. La familia myc de oncogenes se puede activar con una reorganización de genes o amplificación. Las reorganizaciones de genes involucran la ruptura y la reunión de cromosomas. Este proceso puede involucrar grandes cantidades de ADN y puede afectar a muchos genes. El movimiento de un gen o grupo de genes hacia una ubicación diferente dentro del mismo cromosoma o hacia otro cromosoma a veces lleva a una expresión de gen y función celular alterada.

La translocación cromosómica es un tipo de reorganización de genes, y una translocación entre los cromosomas 8 y 14 ha demostrado resultar en una sobreexpresión de myc y a última instancia linfoma de células B. La siguiente animación muestra cómo se ve una translocación entre dos cromosomas distintos.

La cantidad de proteína myc presente en la célula es importante porque la actividad de myc está balanceada por otra proteína que se opone a la actividad myc. Por lo tanto, un aumento en cualquiera de estas proteínas puede compensar el balance y afectar la división celular. 9>

En el video de arriba, el Dr. Gerard Evan habla sobre el rol de la proteína myc en el cáncer. Ver la entrevista completa con el Dr. Evan.

Un aumento en la actividad myc es a veces asociada con muerte celular programada, pero este salvaguarda parece ser anulado en presencia de otro oncogén, bcl-2, el cual previene apoptosis de myc inducida. 9

 

SRC

Src fue el primer oncogén en descubrirse. Fue identificado como el agente de transformación (causante de cáncer) del virus del sarcoma de Rous (RSV), el cual infecta a pollos y otros animales. El RSV es un retrovirus. Infecta células y luego inserta sus propios genes en el ADN celular. Esto resulta rápidamente en el desarrollo del cáncer. El virus es por ende llamado virus de transformación aguda. Cuando infectados, los pollos desarrollan grandes tumores en dos semanas. Investigadores descubrieron que la proteína de un gen particular en el RSV causa que las células crezcan de manera anormal. Un protooncogén correspondiente fue encontrado en el genoma humano. El gen humano, cuando activado como oncogén, funciona de manera similar.

La proteína Src es una tirosina quinasa. Las quinasas son enzimas que transfieren grupos fosfatos a moléculas blanco. El aspecto importante de este proceso es que la extracción/adición de fosfatos cambia a las biomoléculas y es una manera clave por la cual las actividades de las células son reguladas. El proceso de adición/extracción de fosfatos actúa como un interruptor de encendido/apagado para controlar la actividad de moléculas blanco. Las proteínas src alteran varias moléculas blanco, resultando en la transmisión de señales al núcleo que ayudan a regular la célula. 9

Se conocen por lo menos nueve distintos genes src. Debido a los distintos procesamientos del mARN producido por estos genes, por lo menos 14 distintas proteínas pueden ser producidas. C-src es encontrado normalmente en la mayoría de las células a nivel bajo, pero se ha encontrado sobreexpresado en ciertos tipos de cáncer, incluyendo el neuroblastoma humano, carcinomas pulmonar de célula pequeña, de colon y de pecho, y rabdomiosarcoma. 6

 

Telomerasa

Debido a la naturaleza del proceso de replicación del ADN las partes terminales (telómeros) de nuestros cromosomas se acortan durante cada división celular. El acortamiento de los cromosomas sirve para limitar el número de veces que cualquier célula puede dividirse. Cuando los telómeros se acortan hasta llegar a un largo determinado, la célula es incapaz de replicar su ADN sin perder material genético vital. En este punto las células normales entran al estado de senescencia celular, o detención de crecimiento, después del cual no ocurre ninguna divisón celular.

Las células cancerígenas tienen la habilidad de replicarse sin llegar al estado de senescencia. En muchos cánceres la habilidad de dividirse ilimitadamente se logra con la producción de una enzima llamada telomerasa. La telomerasa mantiene las partes terminales de los cromosomas de manera que no se acorten. La telomerasa es una proteína normal presente en las células durante el desarrollo fetal. En la mayoría de las células de un adulto humano, la telomerasa no está presente así como el gen de dicha enzima no se está expresando (transcribiendo y traduciendo). Sin embargo, en algunas células cancerígenas la tarea necesaria de lograr una replicación ilimitada es posible gracias a la reactivación del gen que codifica la telomerasa.

La animación que sigue describe los largos de los cromosomas, ambos con (a la derecha) y sin (a la izquierda) telomerasa activa.

Se piensa que en las células cancerígenas que no poseen la actividad de telomerasa, el acortamiento de los cromosomas es prevenido por otros mecanismos. El mantenimiento del largo del telómero permite la división celular ilimitada. El gen que codifica para el componente activo de la enzima telomerasa, hTERT, se considera un protooncogén porque una expresión anormal contribuye a un crecimiento celular irregular.

 

BCL-2

Las proteínas Bcl-2 (por el gen 2 del linfoma de células B) están asociadas con membranas y la actividad de membrana. La proteína Bcl-2 es parte de un sistema complejo de señalización que controla la apoptosis. La apoptosis (muerte celular) puede ser inducida por una variedad de señales incluyendo daño de ADN irreparable. Esta forma de suicidio celular previene la expansión de células dañadas. La Bcl-2 trabaja para prevenir la apoptosis. 10 Por lo tanto, su sobreexpresión puede prevenir la apoptosis en células dañadas. Esto puede llevar a una división continua de las líneas de células mutadas y eventualmente cáncer. De igual manera, la sobreexpresión de Bcl-2 puede contribuir a la metastasis en ciertos cánceres. 11

Si los controles de apoptosis son perturbados, los fármacos que trabajan por la inducción de apoptosis no trabajarán tan eficientemente. Por lo tanto, se están desarrollando fármacos que disminuyan de manera regular la Bcl-2 y que permitan a otros fármacos anticáncer a trabajar más eficientemente (y a dosis más bajas). Uno de estos fármacos es el nucleótido antisentido Genasense, el cual ha demostrado en la primera fase del proceso reducir la producción de Bcl-2 y se está probando actualmente en la fase II y la III del proceso como un tratamiento suplementario para varios cánceres. 12 Más sobre fármacos antisentido.

De igual manera, existen fármacos que reducen indirectamente la cantidad de proteína Bcl-2, como el ácido retinóico todo trans, paclitaxel, vincristina y docetaxel. Estos fármacos a veces se combinan con otros agentes quimioterapéuticos durante el tratamiento. Nuevos métodos, todavía no probados en humanos, incluyen la adhesión de péptidos Bcl-2 que inactivan la proteína y la antimicina A que se adhiere a proteínas relacionadas con Bcl-2. 13

Ya que la sobreexpresión de Bcl-2 puede afectar el suceso del tratamiento del cáncer, saber si está funcionando normalmente puede ser una herramienta valiosa de diagnóstico. Este protooncogén puede ser activado como oncogén por una translocación que causa sobreexpresión del gen, y un aumento de proteína Bcl-2 se ha visto en muchos tipos de cánceres. 14

 

Tabla de Oncogenes

t(11:19) translocación t(11;22)(q24;q12) translocación de ews y fli-1

Linfoma de células B

Oncogén Función/Activación Cáncer* Referencias
abl

Promueve el crecimiento celular a través de la actividad de la tirosina quinasa.

 

Leucemia mieloide crónica

 

1516
Af4/hrx

La fusión afecta al factor de transcripción de hrx/ metiltransferasa. El hrx también es conocido como MLL, ALL 1 y HTRX1

Leucemias agudas 17
akt-2

Codifica una proteína-serina/treonina quinasa

Cáncer de ovarios 1718
alk

Codifica un receptor de tirosina quinasa.

Linfomas 19
alk/npm

Translocación provoca proteína de fusión con nucleofosmina (npm)

 

Linfomas de células grandes 19
aml1

Codifica un factor de transcripción

Leucemia mieloide aguda 17
aml1/mtg8

Nueva proteína de fusión creada por una translocación.

Leucemias agudas 17
axl

Codifica un receptor de tirosina quinasa.

Cánceres hematopoyéticos 17
bcl-2, 3, 6

Bloquea apoptosis (muerte celular programada)

Linfomas de células B y leucemias 1617
bcr/abl

Nueva proteína creada por la fusión de bcr y abl provoca un crecimiento celular irregular.

Leucemia mieloida crónica y linfática aguda

1516
c-myc

Factor de transcripción que promueve la proliferación celular y síntesis de ADN

Leucemia: carcinomas de pecho, de estómago, de pulmón, cervical, y de colon; neuroblastomas y glioblastomas.

20
dbl

Factor de intercambio del nucleótido Guanina

Linfoma difuso de células B 17
dek/can

Nueva proteína creada por fusión

Leucemia mieloide aguda

17
E2A/pbx1

Nueva proteína creada por fusión

Leucemia aguda de células pre B

17
egfr

Receptor de superficie celular que provoca crecimiento celular a través de la actividad de la tirosina quinasa.

Carcinoma espinocelular 1516
enl/hrx

Proteína de fusión creada por

Leucemias agudas 17
erg/TLS

Proteína de fusión creada por translocación de t(16:21). La proteína erg es un factor de transcripción.

Leucemia mieloide 1617
erbB

Receptor de superficie celular que provoca crecimiento celular a través de la actividad de la tirosina quinasa.

Glioblastomas y carcinomas de células escamosas

15
erbB-2 Receptor de superficie celular que provoca crecimiento celular a través de la actividad de la tirosina quinasa.; también conocido como HER2 o neu.

Carcinomas de pecho, glándula salival y de ovarios.

1518
ets-1 Factor de transcripción Linfoma 21
ews/fli-1 Proteína de fusión creada por Sarcoma de Ewing 1621
fms Tirosina quinasa Sarcoma 22
fos Factor de transcripción para API Osteosarcoma 16
fps Tirosina quinasa Sarcoma 22
gli Factor de transcripción Glioblastoma 23
gsp Proteína G de membrana asociada Carcinoma de tiroides 7
HER2/neu

Sobreexpresión de quinasa de señalización a causa de una amplificación de gen.

Carcinomas de pecho y cervical

15
hox11 Factor de transcripción

Leucemia aguda de células T

17
hst

Codifica factor de crecimiento de firoblasto.

Carcinomas de pecho y células escamosas.

17
IL-3 Molécula de señalización de la célula

Leucemia aguda de células pre B

17
int-2 Codifica factor de crecimiento de firoblasto.

Carcinomas de pecho y células escamosas

17
jun Factor de transcripción para API Sarcoma 18
kit Tirosina quinasa Sarcoma 18
KS3

Factor de crecimiento codificado de virus de Herpes

Sarcoma de Kaposi 7
K-sam

Receptor de factor de crecimiento de firoblasto

Carcinomas de estómago 17
Lbc Factor de intercambio del nucleótido Guanina Leucemias mieloides 7
lck Tirosina quinasa Linfoma de células T 7
lmo1, lmo2 Factores de transcripción Linfoma de células T 7
L-myc Factor de transcripción Carcinomas de pulmón 17
lyl-1 Factor de transcripción Leucemia aguda de células T 17
lyt-10 Factor de transcripción. También llamado NFκB2 Linfoma de células B 7
lyt-10/C alpha1

Proteína de fusión formada por la translocación (10;14)(q24;q32) de lyt-10 junto al locus de inmunoglobulina C alfa 1.

  17
mas Receptor de angiotensina Carcinoma mamario 7
mdm-2

Codifica una proteína que inhibe y lleva a la degradación de p53

Sarcomas 17
mll

Factor de transcripción/metiltransferasa (también llamada hrx y ALL 1)

Leucemia mieloide aguda 16
mos Serina/treonina quinasa Cáncer de pulmón 17
mtg8/aml1

Fusión de un represor de transcripción a un factor a un factor de transcripción. AML 1 es también conocido como RUNX1.

Leucemias agudas 17
myb Factor de transcripción Carcinoma de colon y leucemias 17
MYH11/CBFB

Nueva proteína creada por la fusión entre factores de transcripción vía una inversión en el cromosoma 16.

Leucemia mieloide aguda 17
neu Tirosina quinasa. También llamada erbB-2 o HER2

Glioblastomas y carcinomas de células escamosas

15
N-myc

Proliferación celular y síntesis de ADN

Neuroblastomas, retinoblastomas, y carcinomas de pulmón 15
ost Factor de intercambio del nucleótido Guanina Osteosarcomas 7
pax-5 Factor de transcripción Linfoma de células B linfoplasmocitoide 7
pbx1/E2A

Proteína de fusión formada vía la translocación de t(1:19). Factor de transcripción

Leucemia aguda de células pre B 17
pim-1 Serina/treonina quinasa Linfoma de células T 7
PRAD-1

Codifica ciclina D1. Involucrada en la regulación del ciclo celular.

Carcinomas de pecho y de células escamosas

17
raf Serina/treonina quinasa Muchos tipos de cáncer 17
RAR/PML Proteína de fusión creada por una translocación de t(15:17). Receptor de ácido retinóico Leucemia promielocítica aguda 15
rasH

Proteína G. Transducción de señalización.

Carcinoma de vejiga 17
rasK Proteína G. Transducción de señalización.

Carcinoma de pulmón, ovarios y vejiga

17
rasN Proteína G. Transducción de señalización. Carcinoma de pecho 17
rel/nrg Proteína de fusión creada por supresión en el cromosoma 2. Factor de transcripción. Linfoma de células B 17
ret Receptor de superficie celular. Tirosina quinasa

Carcinomas de tiroides, Neoplasia endócrina múltiple tipo 2

15
rhom1, rhom2 Factores de transcripción Leucemia aguda de células T 17
ros Tirosina quinasa Sarcoma 7
ski Factor de transcripción Carcinomas 7
sis Factor de crecimiento. Glioma, fibrosarcoma 7
set/can

Proteína de fusión creada por una reorganización del cromosoma 9. Localización de proteína.

Leucemia mieloide aguda 7
src Tirosina quinasa Sarcomas 17
tal1, tal2 Factor de transcripción.TAL1 también es llamado SCL Leucemia aguda de células T 17
tan-1

Forma alterada de Notch (un receptor celular) formado por una translocación t(7:9)

Leucemia aguda de células T 17
Tiam1 Factor de intercambio del nucleótido Guanina Linfoma de células T 7
TSC2

Activador de GTPasa

Tumores renales y cerebrales 7
trk Receptor de Tirosina quinasa Carcinomas de colon y de tiroides 17

* Los tipos de cáncer nombrados en esta columna son aquéllos que están predominantemente asociados con cada oncogén pero ésta no es una lista completa.

Para información sobre estos y otros genes por favor visite Proyecto de Anatomía del Genoma del Cáncer.

 

Resumen de Sección: Oncogenes

Oncogenes

  • Los oncogenes son las formas mutadas de los genes celulares normales (proto oncogenes).
  • Los productos de proteína de los protooncogenes estimulan la división celular y/o la muerte celular.
  • Los protooncogenes se pueden comparar con el acelerador en un coche.
  • Normalmente, señales internas y externas regulan estrictamente la actividad de los protooncogenes, pero los oncogenes son defectuosos y están "encendidos" incluso cuando no reciben señales apropiadas.
  • Los oncogenes también ayudan a las células a ignorar señales negativas que prevendrían a una célula saludable de dividirse.
  • Los oncogenes pueden causar que las células se dividan continuamente incluso en la ausencia de señales promotoras del crecimiento.
  • La siguiente lista describe distintos roles celulares de algunos de los muchos oncogenes conocidos:
    • HER-2/neu
      • HER-2/neu codifica para un receptor de superficie celular que puede estimular la división celular.
      • El gen HER-2/neu es amplificado en un 30% de cánceres de mama en humanos.
    • RAS
      • Los productos del gen Ras están involucrados caminos de señalamiento de quinasa que controlan la transcripción de los genes, regulando el crecimiento y la diferenciación de la célula.
      • La sobreexpresión y amplificación del RAS puede llevar a una continua proliferación celular.
    • MYC
      • La proteína Myc es un factor de transcripción y controla la expresión de varios genes.
      • Se piensa que Myc está involucrada en la evasión del mecanismo de muerte celular.
      • Los oncogenes MYC pueden ser activados por una reorganización o amplificación de genes.
    • SRC
      • SRC fue el primer oncogén descubierto.
      • La proteína Src es una quinasa tirosina que regula la actividad celular.
    • hTERT
      • hTERT codifica para una enzima (telomerasa) que mantiene las terminales de los cromosomas.
        • En la mayoría de las células normales la telomerasa tan solo está presente durante el desarrollo fetal.
        • La activación de hTERT en las células adultas les da la habilidad de dividirse indefinidamente.
    • BCL-2
      • La proteína Bcl-2 trabaja para prevenir la muerte celular (apoptosis).
      • La sobreexpresión de BCL-2 permite la división continua de células mutadas.

 

Conoce el Flujo: Oncogenes

Conoce el flujo es un juego educacional para que ponga a prueba sus conocimientos. Para jugar:

  • Arrastre las opciones apropiadas de la columna derecha y colóquelas en orden en las cajas de la izquierda. Note que tan solo utilizará cinco o seis opciones para completar el juego.
  • Cuando termine, haga click en "Checar" para ver cuántas obtuvo correctas.
  • Para respuestas incorrectas, haga click en "Descripción" para revisar la información sobre los procesos.
  • Para intentar de nuevo, escoja "Reiniciar" y vuelva a comenzar.

Know the Flow: Oncogenes

Los procesos en orden

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5

Procesos

  • Aprende más
    Proto-oncogene subjected to chemical mutagen
  • Aprende más
    Proto-oncogene becomes mutated
  • Aprende más
    Oncogene produces abnormal proteins
  • Aprende más
    Cell divides in an inappropriate manner
  • Aprende más
    A tumor is formed
  • Aprende más
    Apoptosis occurs

¡Lo hiciste!

El proceso está en el orden correcto!

 

 

Mira las moléculas en el siguiente diagrama para ver las funciones de los oncogenes descritos anteriormente. Muchos otros oncogenes tienen actividades similares a las mostradas.

cell-overview.png


 

Supresores de Tumor

Los supresores de tumor funcionan en muchos procesos celulares clave, incluyendo la regulación de transcripción, reparación de ADN y la comunicación de célula a célula. La pérdida de función de estos genes lleva a un comportamiento celular anormal.

Continuando con la analogía de la página de Oncogenes, los supresores de tumor pueden ser comparados con el sistema de frenos de un coche. Si piensa en cada copia de cualquier gen supresor de tumor como un contribuyente de "poder de frenado" para la célula, entonces la analogía es bastante buena. Cuando las dos copias de un gen supresor de tumor están funcionando (representado en la animación por los genes más claros y las señales de alto) la céula puede dejar de dividirse (el coche puede dejar de moverse).

 

Un solo supresor de tumor defectuoso puede dejar la célula con tan sólo una copia funcional. Sería como frenar a un coche con tan sólo el freno delantero o trasero, en vez de ambos. No funciona tan bien, pero sigue funcionando. Las células con una única versión defectuosa de un supresor de tumor todavía puede controlar su división celular. Cuando la segunda copia de la célula se pierde, la célula pierde la habilidad de prevenir la división.

Un muy buen ejemplo de este principio será discutido en la sección del supresor de tumor de retinoblastoma (Rb) en las siguientes páginas.

Todos los cánceres demuestran alteraciones en uno o más supresores de tumor y oncogenes. En células normales, estos dos grupos de proteínas trabajan juntos para regular la división celular pero en células cancerígenas los controles ya no funcionan apropiadamente.

Ya que estos genes son muy importantes para el desarrollo del cáncer, las siguientes páginas van a examinar algunos supresores de tumor específicos y a los cánceres con los cuales están asociados. El número de genes involucrados en estos procesos aumenta casi diariamente pero los presentados aquí son algunos de los mejor estudiados hasta hoy y deberían dar una buena introducción a algunas de las funciones celulares que son trastornadas por el cáncer.

 

Supresor de Tumor: p53

El gen p53 (o TP53) fue descubierto en 1979 y hasta la fecha es uno de los más importantes genes relacionados con el cáncer. Este gen, localizado en el cromosoma 17, produce una proteína que funciona como factor de transcripción. Los genes controlados por el p53 están involucrados en la división y viabilidad celular. Como otros supresores de tumores, la proteína p53 funciona previniendo el crecimiento irregular de la célula.

La proteína p53 interactúa directamente con el ADN. También interactúa con otras proteínas que dirigen acciones celulares. Cuando el ADN se daña o algún otro malfuncionamiento es detectado, el p53 tiene el poder de accionar la muerte celular o apoptosis. El papel crucial del p53 en mantener el funcionamiento apropiado de los procesos celulares se reafirma por el hecho de que el gen p53 está defectuoso en acerca de la mitad de todos los tumores, sin importar de que tipo sean o su origen. 924 Las mutaciones que desactivan el gen p53 pueden ser adquiridas de manera esporádica a lo largo de la vida o pueden ser heredadas.

Vista Cercana al Descubrimiento del Gen p53
En 1979. científicos descubrieron una nueva proteína. Esta proteína, que puede unirse a una proteína que se está transformando (antígeno grande T) de virus Simian 40 (VS40), era más prevalente en células transformadas (imortalizadas y potencialmente tumorigénico) por este virus que en células normales. La proteína y su gen correspondiente fueron nombrados p53, en referencia al masa de la proteína (53 kilodaltons). El gen p53 se encuentra en el cromasoma 17 en la posición p13.25

Aunque p53 fue el segundo suprimidor de tumor para ser descubrido (después de Rb), científicos no entendían el papel verdadero en la célula hasta 10 años después de su descubrimiento. 9 Porque p53 fue presente en niveles aumentados en células trasformadas, investigadores creían inicialmente que actuaba como un oncogén. 26 Este creencia fue apoyado por investigación inicial. Científicos encontraron que cuando el gen p53 fue transferido en células, las células se sometieron a transformación. Sin embargo, investigadores decubrieron después que el gen p53 que había sido transferido era de hecho un forma mutante del gene. Una función normal de gen p53 es prevenir las transfomación de células!  269

Varias formas de evidencia han dirigido a la conclusión que este gene es un suprimidor de tumores. Hasta 1989, investigación sobre p53 ha hecho progreso estable. Esta proteína ha sido encontrada ser envuelta en varios procesos celulares. Sin embargo, todavía hay debate sobre la factibilidad de uar p53 como un instrumento clínico, como su uso en idenficiar células cancerosas.27 Algunos esfuerzos corrientes de investigación son diseñados para examinar la factibilidad de tratamientos clínicos que puede reparar o reemplazar el gene cuando se daña.28

 

Función del p53

La proteína p53 toma un rol integral dentro de la célula y se encuentra normalmente en todos los tipos de célula. La proteína está localizada en el núcleo donde funciona como factor de transcripción. La proteína p53 se encuentra en el centro de una larga red de proteínas que "perciben" la salud de la célula y del ADN celular. La proteína p53 es la conductora de un sistema bien coordinado que detecta y controla cualquier daño celular. Cuando se percibe algún daño, la actividad de la proteína p53 asiste a la decisión entre reparación y la iniciación de la muerte celular (apoptosis). 29

Como factor de transcripción, la p53 estimula la transcripción de un grupo de genes blanco. Entre ellos, el más importante es el p21. El producto del gen p21 es un regulador negativo de quinasas dependientes de ciclina, enzimas críticas para el avance del ciclo celular y la división de la célula.9 Si se estimula la transcripción del gen p21, la p53 impide la proliferación celular. Este alto le da la oportunidad a la célula de crear reparaciones, si es posible. Si ha ocurrido daño sustancial de ADN, la proteína p53 puede ayudar a provocar la muerte celular. La muerte de una célula que ha incurrido un daño sustancial en el ADN es beneficioso para el organismo porque evita que las células con mutaciones nocivas se proliferen.

Como se comentó en la introducción de la sección, todas las células cancerígenas contienen mutaciones en combinaciones de supresores de tumor y oncogenes. La extracción de p53 funcional, la "guardia del genoma" de una célula permite la acumulación de todavía más daño de ADN y así la división de células que contienen ADN dañado.

La mutación del gen p53 es uno de los cambios genéticos más frecuentes en las células cancerígenas. Además de las mutaciones que toman forma durante el crecimiento y desarrollo de individuos (mutaciones esporádicas), existen formas de cáncer asociadas con la herencia de una versión dañada de p53. Uno de estos síndromes, el cáncer de Li-Fraumeni, está asociado con una amplia variedad de cánceres. 30 Además, varios virus han evolucionado maneras de desactivar la proteína p53 incluyendo el virus de papiloma humano, el agente causante del cáncer cervical.

Debido al rol central que juega esta proteína en la regulación de la división celular, una gran parte de la investigación actual está comprometida a desarrollar un método seguro para restaurar la función del gen p53.31

Vista Cercana a p53 Anormal y el Desarrollo del Cáncer
Una célula sin p53 funcional puede o no puede convertirse en cancerosa, una célula con función normal de p53 puede eventualmente dirigirse a la formación de un crecimiento canceroso. Como se discute en la sección sobre mutación, para convertirse en canceroso, varios cambios diferentes al ADN de la célula debe occurrir. Una de las funciones de p53 es controlar el estado del ADN de la célula. Con otras proteínas, p53 ayuda reconocer y efectuar reparaciones al ADN dañado. Las repuestas al ADN dañado incluye reparación, el cese de la división de células, y muerte celular. Daño al gene p53 aumenta la probabilidad de desarrollar el cáncer. Recuerde que desde que p53 es un supridor de tumor, las dos copias del gene deben estar inactivadas para ver todos efectos. Hay varias maneras en que p53 puede ser inactivado:

Mutaciónes
Alteraciones en el gene p53 han tenido varios efectos diferentes en la actividad del gene, dependiendo en el lugar de la alteración.

  1. Mutaciones pueden occurrir en regiones regulatorias. Estas porciones del gene gobiernan con qué frecuencia y cuándo el gene es transcrita (esta región se llama el promotor). Una mutación en la región de promotor puede causar en una disminuación o ausencia de p53 en la célula.32

  2. Mutaciones que occurren en la región que codifica proteínas puede tener un efecto en la expresión del gene (or la actividad del la proteína) en varias formas:

  • Una disminuación en la actividad de p53 como un factor des transcripción. La expresión de los genes objectivos de p53 que serían afectados incluyen p21 (una proteína que está envuelto en la regulación de ciclo celular), Bax (una proteína envuleta en la inducción de la apoptosis) y thrombospondin-1  (un inhibidor de angiogenes).3334
  • Un cambio en p53 que lo hace mas susceptible a la degradación. Si las proteínas p53 en las células están siendas degradadas en una velocidad más que normal no podría realizar sus funciones como suprimidores de tumores.35

Inactivación viral
Una de las funciones de p53 es en 'guardar' el genoma. Infeción con viruses introduje ADN extraño dentro de las células. p53, con otras proteínas, es responsable por la repuestas de la célula a la presencia de ADN extraño. De nuevo, las repuestas incluyen aparando división celular y muerte celular. Para prevenir estas respuestas, varios viruses diferentes han evolucionado formas de inactivar p53. Un ejemplo es virus Simian 40 (VS40). A la infección, proteínas virales se producen en la citoplasma de la célula. Una de las proteínas producidas se llama antígeno grande T. Una función de esta proteína es la unión y inactivación de la proteína p53. Otros viruses como hepatitis y virus de papiloma humano producen proteínas similares.

La eliminación de p53 funcional de la célula dirige la célula a dividir incluso en la presencia de daño al ADN. En la ausencia de p53, instabilidad genética como demostrado por el aumento de mutaciones y aneuplodía son probables aumentar. El aumento en daño genético conduce a la acumulación de suprimidor de tumor defectivos y oncogenes. 36

 

Supresores de Tumor: El Gen Retinoblastoma (Rb)

El gen retinoblastoma (Rb) codifica una proteína que actúa con la alteración de la actividad de los factores de transcripción. A través de la interacción con los factores de transcripción, Rb es capaz de controlar indirectamente la expresión de gen. Además de esta función, Rb y proteínas relacionadas tienen otras actividades no tan bien documentadas. A la larga, Rb y sus parientes contribuyen al control del proceso de división celular. 37

El gen Rb es mutado a varios tipos de cáncer. Uno de los mejor estudiados es el retinoblastoma, cáncer de ojo por el cual el gen adquirió su nombre. La enfermedad comúnmente aparece en niños pequeños. Dos formas diferentes de retinoblastoma han sido diferenciadas.

  • La forma esporádica de la enfermredad puede afectar a cualquiera y es dependiente de cambios genéticos (mutaciones) adquiridos durante la vida del individuo afectado.
  • La forma familiar de la enfermedad resulta cuando individuos afectados heredan una copia defectuosa del gen de uno de sus padres. En estos individuos cada célula contiene una copia normal y una defectuosa del gen. 38

Tal como con otros supresores de tumor, el fenotipo del cáncer no es aparente a menos que ambas copias del gen estén dañadas. Mientras que es poco probable que la copia buena del gen Rb será mutada en cualquier célula, el número enorme de células en nuestros cuerpos (e incluso en un ojo) hacen probable que la mutación secundaria necesaria ocurrirá. Los individuos con la forma heredada de la enfermedad comúnmente sufre de muchos crecimientos cancerígenos, especialmente osteosarcomas. Otros tipos de cáncer asociados con la mutación RB incluyen carcinomas de pulmón, mama y de vejiga. 39

Vista Cercana al Gen Rb y la Asociación con el Cáncer
El gen Rb fue incialmene identificado por su asociación con la forma familiar (heredado) de retinoblastoma. Este tipo de cáncer afecta principalemente los ojos y es más común en niños. En la forma heredetaria. individuales afectados ya tienen una copía mutada del gen Rb en todos las células y requieren solo una mutación en la otra copía que hace esta célula en particular carece de función de la proteína Rb. Mutaciones son eventos raros y la posibilidad de una mutación en cualquier gene es pequeño pero el gran número de células en nuestros cuerpos lo hace probable que la segunda copía del gene será dañado en por lo menos algunas células. Si estas células podrán crecer de una manera descontrolada, el cáncer pueda resultar. En casos de retinoblastoma familiares, es común que individuales desarrollen varios tumores porque hay una probabilidad alta de la occurrencia de la segunda mutación. En la forma esporádica, individuales normalmente tienen dos copías funcionales del gene Rb en cada una de sus células y requieren dos mutaciones separadas en la misma célula para perder la función de Rb. Como resultado, estos individuales usualmente desarrollan solo un tumor. Individuales que tienen la forma familiar son más probables de tener recurrencias de tumores.

Perdida de actividad de Rb ha sido identificado en osteosarcomas encontrados en pacientes con retinoblastoma familiar. Osteosarcomas representan casi la mitad de los tumores secundarios identificados en pacientes con la forma familiar de la enfermedad. La función de Rb también ha sido demostrado tener influencia en la probabilidad de que una mujer desarrolle cáncer de seno. Normalmente Rb regula el control del G1 del ciclo celular, pero estudios han demonstrado que algunos canceres de seno tienen un desregulación en este control, implicando Rb como un factor que contribuye a la enfermedad. Rb ha sido implicado como un contribuyente a otros tipos de canceres también, como célula pequeña y célula no pequeña de cáncer de púlmon.

 

Función Normal del Rb

El gen Rb es esencial para el funcionamiento normal del ciclo celular. Las células responden a una variedad de factores ambientales que las instruyen para crecer, dividirse, descansar o pasar por apoptosis. Un trastorno en estas señales puede llevar a un crecimiento celuar irregular, el cual a la larga se convierte en cáncer. El control del proceso de división celular involucra la integración de una variedad de señales.

El producto de gen Rb (pRb) normalmente funciona como un inhibidor de crecimiento adhiriéndose e inhibiendo factores de transcripción. Por lo tanto, Rb controla indirectamente la expresión de una variedad de genes. Algunos de estos genes producen proteínas involucradas en llevar a cabo la división celular. Por ello, la actividad Rb desacelera o frena la división celular. 40 Cambios en las proteínas reguladoras como Rb pueden tener efectos dramáticos sobre células individuales y a la larga sobre el organismo entero. Además de su papel en la regulación del ciclo celular, Rb también tiene un rol en la apoptosis. La apoptosis es una función celular muy importante en la cual una célula dañada se somete a una muerte programada. Si una célula cuenta con mutaciones que no pueden ser reparadas, la célula puede ser eliminada por apoptosis. Este proceso elimina células que tienen el potencial de un crecimiento irregular y cancerígeno. Cualquier alteración en la función celular que reduzca o elimine la activación de apoptosis puede tener efectos eliminatorios en la población celular. 41 El gen Rb puede ser desactivado a través de distintos tipos de daño genético. Mutaciones que eliminan por completo la función de la proteína (mutaciones nulas) a veces se ven en células cuya proteína Rb no es funcional.

Vista Cercana a las Funciones de Rb
En adición a su papel en regular crecimiento celular y apoptosis, estudios recientes indican que las proteínas relacionadas a Rb pueden tener actividad diferente dependiendo de la etapa del ciclo celular y su localización en el núcleo. Además, algunos estudios indican que las proteínas parecidas a Rb pueden regular la trancripción y rARN y tARN, significando que pRbs puede ejercer el control sobre los dos eventos trancripcionales y postrancripcionales en células.42

En adición a su papel como un factor de transcripción, pRb también ha probado tener actividades adicionales que pueden contribuir a los efectos de suprimir tumores. La proteína Rb ha sido mostrado asociar con proteínas que modifican la cromatina como deacetilasas de histonas. Estas proteínas que modifican las histonas se creen que afectan transcripción por eliminar grupos acetiles de histonas. Esta modicifición resulta en una asociación más cercana entre ADN y nucleosomas43 La interacción más cercana entre ADN y histonas lo hace más difícil para factores de trancripción como E2F unirse con sus regiones objectivas en el ADN. Todavía no es claro la función de Rb en este proceso, pero estudios han enseñado que algunas proteínas que modifican las histonas no funcionan apropiadamente en la ausencia de Rb. 44

 

Supresores de Tumor: APC

Mutaciones del gen APC (poliposis adenomatosa coli) están asociadas fuertemente con los casos esporádicos y heredados de cáncer de colon. La proteína APC, como muchos otros supresores de tumor, funciona para controlar la expresión de genes críticos para el proceso de división celular.

Se piensa que la mayoría de los casos de cáncer de colon se desarrollan lentamente a lo largo de un periodo de varios años. Se cree que una inactivación del gen APC, localizado en la cromosoma 5, lleva a un aumento en la proliferación celular y contribuye a la formación de pólipos colónicos. Varias alteraciones genéticas deben ocurrir durante la conversión de células de colon normales a células capaces de formar tumores. En muchos casos se piensa que la mutación del gen APC es uno de los primeros pasos. Evidencia para esto puede ser vista indirectamente por la examinación de individuos que han heredado una mutación en uno de sus genes APC. Estos pacientes tienen una enfermedad llamada poliposis adenomatosa familiar, una condición en la cual el colon está lleno de pólipos. Cada pólipo tiene el potencial de desarrollar cáncer, por lo tanto aquellos que heredan dicha mutación tienen un riesgo mucho más alto de desarrollar cáncer. Esta situación es muy parecida a la descrita en la sección del Rb para la forma heredada del retinoblastoma. En vez de necesitar dos mutaciones somáticas en la misma célula para perder la función de APC, estos individuos requieren sólo un cambio genético (en cualquier célula) para causar problemas mayores.

Comparaciones de mutaciones identificadas en células extraídas en diferentes etapas del desarrollo del cáncer han llevado al establecimiento de un orden posible de mutaciones genéticas que llevan a un subconjunto de cánceres de colon. En este modelo, el gen APC es mutado en el primer paso, produciendo células altamente prolíferas. Esas células van a formar entonces un pólipo, el cual puede que se desarrolle en cáncer. 9

 

Función de APC

Ya que la ausencia de la proteína APC funcional lleva a un aumento en la división celular, se tiende a razonar que la proteína normal trabaja para inhibir la división celular de alguna manera. En efecto ése es el caso. La proteína APC forma un complejo con una beta-catenina, un factor de transcripción, llevando a la degradación de la beta-catetina. En la ausencia de la proteína APC, hay un exceso de beta-catenina en el núcleo. La beta-catenina se adhiere a otra proteína en el núcleo para formar un complejo que se adhiere al ADN y activa la transcripción de varios genes. Uno de los genes blanco de este complejo es c-myc, un oncogén conocido. 45 El c-myc es por sí solo un factor de transcripción para varios genes que controlan el crecimiento y la división celular. La mutación del gen APC lleva por lo tanto, a una cascada de eventos que a última instancia resulta en un aumento en la división celular. Un diagrama del modelo de la función de la APC se muestra a continuación.

Claro que muchos otros factores pueden influenciar la expresión de los genes y su productos, pero las mutaciones en los genes APC parecen estar correlacionadas con un aumento en la beta-catenina y el c-myc, llevando a un índice alto de proliferación. 46

Las investigaciones han mostrado que la adición de la proteína APC normal a células con cáncer de colon a las cuales les falta APC funcional causa una disminución en el crecimiento celular del tumor. Se demostró que la disminución en el crecimiento era causada por un aumento en apoptosis, sugiriendo que APC regula los controles de muerte celular y de crecimiento. 47 Por lo tanto, una pérdida de genes altera el balance entre el crecimiento celular y la muerte celular que actúa para controlar números de célula.

 

Supresores de Tumor: BRCA

Las proteínas BRCA tienen funciones múltiples. Un rol importante es la reparación del daño de ADN. También han sido implicadas en la regulación de la expresión de gen. El gen BRCA-1 está asociado con la activación de otro supresor de tumor, p53, y su gen blanco p21. Las proteínas BRCA también interactúan con factores de transcripción y otros componentes de transcripción para controlar la actividades de varios genes. 48 Cuando los genes BRCA son disfuncionales, la reparación de ADN y la regulación celular están comprometidas. El aumento en el daño de ADN puede llevar a la generación de células que acumulan mutaciones en genes clave, llevando a la formación de células cancerígenas. Las células que no tienen genes BRCA funcionales a veces sufren de rupturas cromosómicas, aneuploidía severa y también pueden contener demasiados centrosomas. Todos estos defectos interfieren con la función y división normales de la célula.

A nivel molecular, la estructura de los genes RCA-1 y -2 provee una explicación para la susceptibilidad a una mutación. Contienen una proporción muy alta de ADN repetitivo, lo cual es raro en genes humanos. El ADN repetitivo puede llevar a inestabilidad genómica y a reorganizaciones. 48

Varias líneas de trabajo han demostrado que la pérdida de productos de gen BRCA está asociada con el desarrollo de cáncer heredado y esporádico. 48

Vista Cercana al Cáncer de Ovario y BRCA
Aunque los genes BRCA fueron nombrados por su asociación cn el cáncer de seno, mutaciones en estos genes también son asociadas con el cáncer del ovario. Los formas hereditarías y esporádicas del cáncer del ovario son similares pero hay algunas diferencias. El cáncer del ovario hereditarío tiende a tener una histología serosa principalmente, ser diferenciada moderadamente o pobremente, invasivo,y es usualmente descubrido en una etapa avanzada. También, los portadores de mutación del gen BRCA tienen una frequencia más alta de lesiones en las trompas de falopio. Si el paciente es un portador de la mutación o no, tumores potenciales del ovario benignos o de maligno bajo no son considerados precusores de carcinoma de ovario invasivo.49

 

Función de BRCA

Mutaciones en los genes BRCA-1 y BRCA-2 están asociadas con un subconjunto de cánceres de mama y de ovarios. Estos dos genes tienen funciones diferentes dentro de las células. Como los otros supresores de tumor que se han discutido hasta ahorita, las mutaciones pueden brotar espontáneamente o pueden ser heredadas. Los individuos que heredan una mutación BRCA-1 or BRCA-2 se saben más susceptibles a desarrollar cáncer de mama. Los individuos que cargan con una mutación BRCA tienen un riesgo de por vida (si llegan a los 85) de 80% de desarrollar cáncer de mama. Los riesgos de por vida para desarrollar cáncer de ovario es de 10-20% para las mutaciones BRCA-2 y 40-60% para las mutaciones BRCA-1. La presencia de dichas mutaciones también pueden aumentar el riesgo de cánceres de prostata, pancreático, de colon y otros. El riesgo total para cualquier persona depende de los factores de riesgo genéticos y ambientales a los cuales está expuesto el individuo. Se piensa que las mutaciones RCA-1 y BRCA-2 están asociadas con 5-10% de los cánceres de mama.

Los genes BRCA y el estrógeno
La mutación de los genes BRCA ha sido asociada con cánceres de ciertos tejidos, incluyendo el pecho y los ovarios. Esto sugiere que el estrógeno puede tener un rol en el desarrollo del cáncer en estos tejidos. Fluctuaciones de estrógeno, tales como las que se ven durante la pubertad, menstruación, el embarazo y la menopausia están asociadas con el desarrollo del cáncer. Un aumento de estrógeno, especialmente en la pubertad y durante el embarazo, causa un aumento en la proliferación de las células epiteliales del seno, lo cual por su parte coloca demandas mayores en las capacidades de reparación del ADN en las células. La reproducción (división celular) de las células con una eficiencia más baja de reparación de ADN puede llevar a la formación del cáncer. En la siguiente animación, el estrógeno (que aparece en rosa) estimula la división celular, produciendo una célula cancerígena. 48

Si un gen BRCA ya está mutado, una mutación que retira la única copia funcional causará defectos en el reparo de ADN. Cuando ambas copias del gen de reparación son disfuncionales, aumenta la probabilidad de que la célula adquiera mutaciones que lleven al desarrollo de tumor. En un individuo que ha heredado una copia defectuosa del gen BRCA, TODAS sus células cargan con el defecto. Una mutación en la segunda copia en cualquier célula puede provocar dificultades en la reparación de ADN. Dos eventos independientes de mutación se requieren para el desarrollo del cáncer en individuos que no han heredado un alelo BRCA defectuoso. Ambas mutaciones esporádicas deben ocurrir en la misma célula. La ocurrencia de dos mutaciones en la misma célula es rara; esto explica por qué estos cánceres tienden a aparecer más adelante en la vida.48

Más información sobre este tema puede ser encontrada en los capítulos 3, 4, 7 y 9 de La Biología del Cáncer por Robert A. Weinberg.

Vista Cercana a los Efectos de BRCA en la Sopervivencia
Han habido varios estudios diseñados para determinar las diferecias en la sobrevivencia entre los portadores de mutaciones del BRCA con el cáncer y aquellos con desarrollaron el cáncer esporádicamente. Los resultados son un poco contradictorios, probablemente a causa de los diferentes diseños de estudios y los factores como el grado de igualdad entre controles (esporádicos) y portadores. Sin embargo, a pesar de los portadores de la mutación de BRCA tiene un peor pronóstico basado en las características de su cáncer, tienden tener un rato de sobrevivencia igual o más alto comparado a los pacientes con cáncer esporádico. Esto es pensado a ser causado a la sensibilidad de los tumores a la quimioterapia. La susceptibilidad aumentada puede ser causado, en parte, a los ratos aumentados de proliferación. Los tumores también son mas sensibles a los tratamientos de cáncer como la radiación gamma, ciplatin, mitomicina C porque estos tratamientos causan daño a ADN que normalmente sería reparado por los productos de gen BRCA que funciona. Si los genes BRCA son inactivados, la célula no puede reparar el daño a su ADN tan efectivamente y la muerte celular resulta. Las células sin cáncer en un portador de la mutación de BRCA retiene un gen funcional de BRCA y entonces puede repara su ADN. 49

 

Tabla de Supresores de Tumor

 

Supresor de tumor Función Cáncer* Referencias
APC

Controla la función de factores específicos de transcripción los cuales están involucrados en la tumorigénesis, y el desarrollo y la homeostasis de algunos tipos de célula incluyendo células epiteliales y linfoides.

APC también ha sido implicado en la proliferación celular y otras actividades celulares como migración y adhesión.

Adenomatosa familiar y carcinomas colorrectales no hereditarios.

 

5051
BRCA1, BRCA2

Reparación de daño en el ADN

 

Cánceres de mama hereditarios; cánceres de ovario.

52
CDKN2A

Locus de gen que codifica los supresores de tumor p16 y p14ARF.

Tumores cerebrales
5053
DCC

Receptor de netrina 1. Regulación de la proliferación celular y apoptosis del epitelio intestinal.

Carcinomas colorrectales 545556
DPC4 (SMAD4)

Factor transcripcional involucrado en el desarrollo; implicado en la metastasis y en la invasión de tumor.

Tumores colorrectales, neoplasia pancreática

 


5758
MADR2/JV18 (SMAD2)

Modera las señales de los receptores de factores de crecimiento. Asiste en el transporte del SMAD4 hacia el núcleo.

Cáncer colorrectal
5960
MEN1

Codifica la proteína menina que interactúa con factores de transcripción, proteínas de reparación de ADN, proteínas citoesqueléticas y otros. Su función no está definida claramente.

Neoplasia endócrina múltiple tipo 1

 


61
MTS1

Inhibidor de quinasas dependientes de ciclina; regula el pasaje del ciclo celular de G1 a S.

Melanomas 62
NF1

Proteína de activación de la RAS GTPasa (RAS-GAP)

Neurofibromatosis tipo 1 63
NF2

Proteína ERM; organiza la membrana plasmática ensamblando complejos de proteína y vinculándolos a la actina.

Neurofibromatosis tipo 2 64
p53

Codifica un factor de transcripción para p21, una proteína que detiene el ciclo celular en la fase G1. p53 integra señales relacionadas con el tamaño celular, la integridad del ADN y la replicación cromosómica.

Carcinomas de vejiga, seno, colorrectal, esofágico, de hígado, pulmonar, de próstata, y de ovarios; tumores cerebrales, sarcomas, linfomas y leucemias.

65
PTEN

Fosfatasa lipídica. Regula la supervivencia celular.

Síndrome de Cowden; aumento en el riesgo de cáncer de mama y de tiroides.


5166
Rb

Se une , e inhibe, al factor de transcripción E2F. Detiene la progresión del ciclo celular.

Retinoblastoma, sarcomas; carcinomas de vejiga, seno, esofágico, de próstata y pulmonar.

67
VHL

Regulación del ciclo celular. Puede aumentar la estabilidad y actividad de p53.

Carcinoma de células renales
5068
WRN

ADN helicasa y exonucleasa. Involucrada en la reparación de las rupturas de ADN.

Síndrome de Werner
5169
WT1

Factor de transcripción. Rol esencial en el desarrollo.

Tumores de Wilms (cáncer pediátrico de riñón)

50

* Los tipos de cáncer listados en esta columna son aquellos que están predominantemente asociados con cada gen supresor de tumor, mas no es una lista exhaustiva.

Para información sobre estos genes y otros por favor visite el Proyecto de anatomía del genoma del cáncer.
1. Cooper G. Oncogenes. Jones and Bartlett Publishers, 1995.
2. Vogelstein B, Kinzler KW. The Genetic Basis of Human Cancer. McGraw-Hill: 1998.

 

Resumen de Sección: Supresores de Tumor

Supresores de Tumor

  • Los productos protéicos de los genes supresores de tumor pueden prevenir directa o indirectamente la división celular o provocar la muerte celular.
  • Los supresores de tumor pueden compararse con los frenos de un coche.
  • La pérdida de funciones de los supresores de tumor puede llevar a un comportamiento anormal de la célula.
  • A continuación se describe la función de algunos genes supresores clave de tumor:
    • p53
      • Un factor de transcripción que regula a los genes controlando la división celular y la muerte celular.Importante en la respuesta celular a daño de ADN.
      • Ayuda en la decisión entre reparar e inducir la muerte celular.
    • Rb
      • Funciona a través de la alteración de la actividad de los factores de transcripción.
      • Contribuye al control de la división celular actuando como un inhibidor.
    • APC
      • La proteína APC se adhiere y estimula la degradación de un factor de transcripción.
      • La ausencia de la proteína APC funcional lleva a un aumento en la división celular.
    • BRCA
      • Las proteínas BRCA tienen funciones múltiples, incluyendo la reparación de daños en el ADN y la regulación de la expresión de genes.
      • La BRCA disfuncional lleva a un arreglo de ADN constituido y a una regulación de genes.

MicroARN

Los genes son cadenas largas de ADN que codifican mensajes en la forma de ARN. Los genes de mayor interés, por muchos años, fueron los que codifican ARN mensajero (ARNm), este ARN es utilizado como guía para la producción de proteínas. (Revisa nuestra sección "Función de los genes" para un resumen general.) Otros ARNs (ARNt, ARNpno, ARNr) son útiles para el mismo ARN (no se utilizan para la producción de proteínas). Trabajan para ayudar en la producción de proteínas.  

En 1993, se descubrió un nuevo tipo de ARN en un un tipo de gusano- un ARN muy corto con actividades sorprendentes. 70 El ARN mostró actividad para regular la actividad de un gen diferente. Mientras que las moléculas de ARNm pueden tener miles de nucleótidos de longitud, el nuevo ARN sólo tenía algunas docenas de nucleótidos de largo. Dentro de una década, muchos otros ejemplos de estos pequeños ARNs fueron decubiertos. Estos microARNs (o miARNs) ahora son conocidos por su capacidad de controlar diferentes genes en los procesos celulares. 

Otra sorpresa surgió cuando los investigadores buscaron nuevos miARNs. Algunos de ellos vienen de su propio gen, pero muchos se encuentran dentro de otros genes, generalmente en partes que no se utilizan para crear proteinas (las llamadas regiones no codificantes). También, los miARNs no se producen en una forma funcional. Requieren varios pasos de procesamiento para finalmente trabajar en conjunto con proteínas y así cumplir con su actividad de regulación de genes. 

Abao se muestra un diagrama con dos vías distintas que llevan a la producción de miARNs funcionales. (Gráfico de Wikimedia Commons).

MicroRNA biogenesis

El producto final del proceso de 'maduración' es un ARN corto, combinado con un grupo de proteinas (un miRNP). El trabajo del miRNP es aumentar y disminuír la actividad de los genes blanco.  Un miRNPs maduro puede unirse a un ARNm blanco y prevenir que sea utilizado para hacer proteina. También pueden causar la destrucción directa de sus blancos. Dado que la actividad de nuestros genes está estrictamente controlada para mantener el balance en nuestras células, no es sorpresa que los defectos en la producción de miARN o en su actividad hayan sido asociados a varios desórdenes en el cuerpo humano, incluyendo el cáncer. 71727374

 

MicroARNs y Cáncer

Los microARNs (miARNs) son conocidos por ser muy comunes y por regular a los genes involucrados en un amplio rango de actividades celulares. Cambios en los miARNs que los hacen más o menos activos pueden influír en la actividad de sus genes blanco y llevar a cambios visibles, incluyendo a enfermedad. El cáncer es resultado de cambios genéticos que alteran la actividad genética así que tiene sentido que cambios en los miARNs pueda influír en el desarrollo y/o propagación del cáncer. De hecho, la investigación en miARNs es extremádamente activa e impacta en muchas áreas diferentes de la biología del cáncer, detección, diagnóstico y tratamiento.75767778  Algunas de las áreas del cáncer que son afectadas por los miARNs se describen a continuación.

miARNs y la precención del cáncer
Se sabe que hay compuestos químicos en la comida que tienen influencia sobre la actividad de muchos genes, incluyendo aquellos que codifican miARNs. La forma en la que nuestra dienta influye en la actividad de los miARN y que podría entonces aumentar o disminuír el riesgo de cáncer es un área activa de investigación. 

miARNs como oncogenes y supresores de tumores
Dado que los miARNs controlan la actividad de los genes, pueden ser considerados oncogenes o supresores de tumores dependiendo de su efecto en el crecimiento celular. Los miARNs que normalmente disminuyen la velocidad de la división celular o que causan la muerte celular son serían considerados supresores de tumores (su pérdida llevaría a un aumento en la división/supervivencia de la célula) y aquellos que normalmente incrementan la división celular o la supervivencia celular serían considerados oncogenes. Ahora hay muchas instancias de miARNs trabajando de estas formas en una variedad de distintos tipos de cáncer. 73797480
miARNs como conductores del metabolismo celular tumoral 
Por muchos años, ha sido de conocimiento que las células cancerosas confían  más en la vía de producción de energía llamada glicólisis que las células normales. Esto se conoce como el 'efecto Warburg'.  Un resultado de esto es que las células cancerosas  toman más azúcar que otras células y pueden ser influenciaadas por niveles de azúcar en el cuerpo. Otro impacto es que las células cancerosas producen más ácido lácytico, un producto de la glicólisis. Este ácido puede cambiar el ambiente alrededor de las células. Juntos, los cambios pueden conducir a la progresión de la enfermedad. Se cree que los miARNs juegan un papel causando el efecto Warburg mediante su influencia en la actividad de supresores de tumores como p53, y oncogenes, incluyendo HIF1A.818283

miARN como biomarcadores para la detección y diagnóstico de cáncer
Un biomarcador es algo que indica la presencia de la enfermedad (o el potencial de la misma) indirectamente. Un ejemplo de un biomarcador es la medición de colesterol en la sangre como un indicador  de la salud cardiovascular. Los exámenes de sangre como la prueba PSA también son pruebas de biomarcadores.  Ahora que los miARNs han sido asociados con el cáncer, investigadores están buscando saber si la presencia de miARN en la sangre puede servir como un biomarcador de cáncer y por lo tanto podría ser una base para la prueba.84767778 También han sido propuestos como marcadores para la resistencia a fármacos y podrían ser utilizados para guiar el tratamiento.85

miARN como objetivos para el tratamiento de cáncer. 
Como reguladores de las actividades celulares, los miARNs deberían ser posibles objetivos para los tratamientos de cáncer. Porque, un simple miARN puede controlar grandes grupos de genes, fármacos señalados al miARN podrían mostrar ser muy efectivos. Estos podrían apagarse o encenderse en vías completas al mismo tiempo.8676777879

Un ejemplo se encuentra en el cáncer de pecho. Muchos cánceres de pecho son dependientes de hormonas sexuales femeninas como el estrógeno y la progesterona para su crecimiento y supervivencia.Esta observación es la base para el uso de tratamientos anti hormonales como el tamoxifen, raloxifene e inhibidores de aromatasa. En un estudio del 2012, la progesterona mostró hacer que las células cancerosaspasen a un estado más simmilar al de célula madre, haciendoles más difíciles de tratar. Se encontró que el cambio en el comportamiento celular se debía a la supresión de un grupo de miARNs, conocidos como los miARN de la familia 29.  Los investigadores ahora se encuentran buscando formar de incrementar la actividad de estos miARNs en células cancerosas con la esperanza de revertir los rasgos de células madre en células cancerosas.87

NASA ha fundado a un programa de investigación en Emory que examina el rol de los miARNs en el desarrollo de cáncer. Aprende más acerca de la  investigación NSCOR de Emory.

Aprende más acerca de células madre y el cáncer. 

 

Si cree que nuestro material es útil, por favor considere vincular hacia nuestra página web.

  • 1. Tsuda H, Akiyama F, Terasaki H, Hasegawa T, Kurosumi M, Shimadzu M, Yamamori S, Sakamoto G. "Detection of Her-2/neu (c-erb B-2) DNA Amplification in Primary Breast Carcinoma." Cancer (2001). 92(12): 2965-2974. [PUBMED]
  • 2. Konecny G, Fritz M, Untch M, Lebeau A, Felber M, Lude S, Beryt M, Hepp H, Slamon D, Pegram M. "Her-2/neu Overexpression and in vitro Chemosensitivity to CMF and FEC in Primary Breast Cancer." Breast Cancer Research and Treatment (2001). 69: 53-63. [PUBMED]
  • 3. Konecny G, Fritz M, Untch M, Lebeau A, Felber M, Lude S, Beryt M, Hepp H, Slamon D, Pegram M. "Her-2/neu Overexpression and in vitro Chemosensitivity to CMF and FEC in Primary Breast Cancer." Breast Cancer Research and Treatment (2001). 69: 53-63. [PUBMED]
  • 4. a. b. Spizzo G, Obrist P, Ensinger C, Theurl I, Dunser M, Ramoni A, Gunsilius E, Eibl G, Mikuz G, Gastl G. "Prognostic Significance of Ep-CAM and Her-2/neu Overexpression in Invasive Breast Cancer." Int. J. Cancer (2002). 98: 883-888. [PUBMED]
  • 5. Tsuda H, Akiyama F, Terasaki H, Hasegawa T, Kurosumi M, Shimadzu M, Yamamori S, Sakamoto G. "Detection of Her-2/neu (c-erb B-2) DNA Amplification in Primary Breast Carcinoma." Cancer (2001). 92(12): 2965-2974. [PUBMED]
  • 6. a. b. c. d. Ruddon RW. Cancer Biology. Oxford University Press: New York, 1995.
  • 7. a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. l. m. n. o. p. q. Vogelstein B, Kinzler KW. The Genetic Basis of Human Cancer. McGraw-Hill: 1998.
  • 8. Ahmadian MR. "Prospects for Anti-ras Drugs." British Journal of Haematology (2002). 116(3-I): 511-518. [PUBMED]
  • 9. a. b. c. d. e. f. g. h. Cooper G. Oncogenes. Jones and Bartlett Publishers, 1995. 151-152, 175-176.
  • 10. Strasser A, Huang DC, Vaux DL. "The role of the bcl-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumourigenesis and resistance to chemotherapy." Biochim Biophys Acta. 1997 Oct 24;1333(2):F151-78. [PUBMED]
  • 11. Fernandez Y, Gu B, Martinez A, Torregrosa A, Sierra A. "Inhibition of Apoptosis in Human Breast Cancer Cells: Role in Tumor Progression to the Metastatic State." Int. J. Cancer (2002). 101: 317-326. [PUBMED]
  • 12. Genta Pharmaceuticals [http://www.genta.com]
  • 13. Obasaju C, Hudes GR. "Paclitaxel and docetaxel in prostate cancer." Hematol Oncol Clin North Am. 2001 Jun;15(3):525-45. [PUBMED]
  • 14. Gross A. "BCL-2 proteins: regulators of the mitochondrial apoptotic program." IUBMB Life. 2001 Sep-Nov;52(3-5):231-6. [PUBMED]
  • 15. a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. Gustave Roussy, Cytogenomics of cancers: From chromosome to sequence, Molecular Oncology, Volume 4, Issue 4, August 2010, Pages 309-322 [PUBMED]
  • 16. a. b. c. d. e. f. g. h. Carlo M. Croce, M.D."Oncogenes and Cancer". N Engl J Med 2008; 358:502-511. [http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra072367]
  • 17. a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. l. m. n. o. p. q. r. s. t. u. v. w. x. y. z. . . . . . . . . . . Cooper G. Oncogenes. Jones and Bartlett Publishers, 1995.
  • 18. a. b. c. d. Amplified and Over-expressed Genes in Cancer Table. The Institute of Cancer Research. 2009-2010. [http://www.amplicon.icr.ac.uk/table.php]
  • 19. a. b. Cheng M, Ott GR, Anaplastic lymphoma kinase as a therapeutic target in anaplastic large cell lymphoma, non-small cell lung cancer and neuroblastoma, Anticancer Agents Med Chem. 2010 Mar;10(3):236-49 [PUBMED]
  • 20. Hydbring P, Larsson LG, Tipping the balance: Cdk2 enables Myc to suppress senescence, Cancer Res. 2010 Sep 1;70(17):6687-91. Epub 2010 Aug 16. [PUBMED]
  • 21. a. b. Ordóñez JL, Osuna D, Herrero D, de Alava E, Madoz-Gúrpide J, Advances in Ewing's sarcoma research: where are we now and what lies ahead? Cancer Res. 2009 Sep 15;69(18):7140-50. Epub 2009 Sep 8 [PUBMED]
  • 22. a. b. Watowich SS, Liu YJ, Mechanisms regulating dendritic cell specification and development, Immunol Rev. 2010 Nov;238(1):76-92 [PUBMED]
  • 23. Doi T, Puri P, Bannigan J, Thompson J, Disruption of GLI3-ZIC3 interaction in the cadmium-induced omphalocele chick model, Pediatr Surg Int. 2010 Nov 11 [PUBMED]
  • 24. Introgen [http://www.introgen.com/infotp.html]
  • 25. "Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology." (2002) [http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/Genes/P53ID88.html]
  • 26. a. b. Vogelstein B, Kinzler KW. "Achilles' heel of cancer?" Nature (2001). 412(6850): 865-866. [PUBMED]
  • 27. Soussi T. "The p53 tumor suppresor gene: from molecular biology to clinical investigation." Annals of the New York Academy of Sciences (June 2000). 910: 121-139. [PUBMED]
  • 28. Fighting Cancer with Biotechnology. [http://www.biotechinstitute.org]
  • 29. Lane DP, et al. "Regulation of p53 stability. The role pf Mdm2 and nuclear export." CRC Laboratories. University of Dundee. (2002). [http://bst.portlandpress.com/bst/027/027668b06.pdf]
  • 30. Li-Fraumeni Syndrome. LFS - Genetic Information. OMIM, National Center for Biotechnology Information. Accessed 10/2/2010 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/151623]
  • 31. Senturk S, Yao Z, Camiolo M, Stiles B, Rathod T, Walsh AM, Nemajerova A, Lazzara MJ, Altorki NK, Krainer A, Moll UM, Lowe SW, Cartegni L, Sordella R. p53¿ is a transcriptionally inactive p53 isoform able to reprogram cells toward a metastatic-like state. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 12;111(32):E3287-96. Epub 2014 Jul 29. [PUBMED]
  • 32. Igenetics. Russell PJ. Published by Benjamin Cummings: San Francisco, CA: 2002.
  • 33. Polyak K, Xia Y, Zweier J, Zinzler K, Vogelstein B. "A model of p53-induced apoptosis." Nature (1997). 389: 300-305. [PUBMED]
  • 34. Dameron KM, Volpert OV, Tainsky MA, Bouck N. "Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of angiogenesis of thrombospondin-1." Science (1994). 265: 1582-1584. [PUBMED]
  • 35. Zambetti M. "Mdm-2: 'big brother' of p53." J Cell Biochem (1997). 64(3): 343-352. [PUBMED]
  • 36. Ramel S, Sanchez CA, Schimke K, Neshat K, Cross SM, Raskind WH, Reid BJ. "Inactivation of p53 and the development of tetraploidy in the elastase-SV40 T antigen transgenic mouse pancreas." Pancreas (1995). 11: 213-222. [PUBMED]
  • 37. Geradts J, Ingram CD. "Abnormal expression of cell cycle regulatory proteins in ductal and lobular carcinomas of the breast." Modern Pathology (2000). 13(9): 945-953. [PUBMED]
  • 38. Knudson, Alfred G. "Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma." <i>Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.</i> 68 (1971): 820-823. [PUBMED]
  • 39. Poznic M. Retinoblastoma protein: a central processing unit. J Biosci. 2009 Jun;34(2):305-12. [PUBMED]
  • 40. Herwig S, Struss M. "The retinoblastoma protein: a master regulator of cell cycle, differentiation, and apoptosis." Eur J Biochem (1997). 246: 581-601. [PUBMED]
  • 41. Singh P, Chan SW, Hong W. "Retinoblastoma protein is functionally distinct from its homologues in affecting glucocorticoid receptor-mediated transcription and apoptosis." Journal of Biological Chemistry (2001). 276: 13762-13770. [PUBMED]
  • 42. Zini N, Trimarchi C, Claudio P, Stiegler P, Marinelli F, Maltarello M, La Sala D, De Falco G, Russo G, Ammirati G, Maraldi N, Giordano A, Cinti C. "pRb2/p130 and p107 control cell growth by multiple strategies and in association with different compartments within the nucleus." Journal of Cellular Physiology (2001). 189: 34-44. [PUBMED]
  • 43. DePhino R. "Transcriptional repression: the cancer-chromatin connection." Nature (1998). 391(6667): 533-536. [PUBMED]
  • 44. Magnaghi-Jaulin L, Groisman R, Naguibneva I, Lorrain S, LeVillain JP, Troalen F, Trouche D, Harel-Bellan A. "Retinoblastoma protein represses transcription by recruiting a histone deacetylase." Nature (1998). 391(6667): 601-605. [PUBMED]
  • 45. Iwamoto M, Ahnen DJ, Maltzman F, Maltzman T. "Expression of beta-catenin and Full Length APC Protein in Normal and Neoplastic Colonic Tissues." Carcinogenesis (2000). 21(11): 1935-1940. [PUBMED]
  • 46. Fultz KE, Gerner EW. "APC-Dependent Regulation of Ornithine Decarboxylase in Human Colon Tumor Cells." Molecular Carcinogenesis (2002). 34:10-18. [PUBMED]
  • 47. Morin PJ, Vogelstein B, Kinzler KW. "Apoptosis and APC in Colorectal Tumorigenesis." Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1996). 93: 7950-7954. [PUBMED]
  • 48. a. b. c. d. e. Welcsh PL, King MC. "BRCA-1 and BRCA-2 and the Genetics of Breast and Ovarian Cancer." Human Molecular Genetics (2001). 10(7): 705-713. [http://hmg.oupjournals.org/cgi/content/full/10/7/705] [PUBMED]
  • 49. a. b. Narod SA, Boyd J. "Current Understanding of Epidemiology and Clinical Implications of BRCA-1 and BRCA-2 Mutations for Ovarian Cancer." Current Opinion in Obstetrics and Gynecology (2002). 14: 19-26. [PUBMED]
  • 50. a. b. c. d. Aoki K, Taketo MM. Adenomatous polyposis coli (APC): a multi-functional tumor suppressor gene. J Cell Sci. 2007 Oct 1;120(Pt 19):3327-35. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17881494] [PUBMED]
  • 51. a. b. c. Johan H. van Es,1 Rachel H. Giles, and Hans C. Clevers. The Many Faces of the Tumor Suppressor Gene APC. Experimental Cell Research 264, 126¿134 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11237529] [PUBMED]
  • 52. Greenberg RA. Recognition of DNA double strand breaks by the BRCA1 tumor suppressor network. Chromosoma. 2008 Aug;117(4):305-17. Epub 2008 Mar 28. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed] [PUBMED]
  • 53. Hashemi J, Lindstrom MS, Asker C, Platz A, Hansson J, Wiman KG. "A melanoma-predisposing germline CDKN2A mutation with functional significance for both p16 and p14ARF." Cancer Lett (2002). 180(2): 211-21. [PUBMED]
  • 54. Pierceall WE, Reale MA, Candia AF, et al. Expression of a homologue of the deleted in colorectal cancer (DCC) gene in the nervous system of developing Xenopus embryos. Dev Biol 1994; 166:654¿665. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed] [PUBMED]
  • 55. Keino-Masu K, Masu M, Hinck L, et al. Deleted in colorectal cancer (DCC) encodes a netrin receptor. Cell 1996;87:175¿185. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed] [PUBMED]
  • 56. Grady WM. Making the case for DCC and UNC5C as tumor-suppressor genes in the colon. Gastroenterology. 2007 Dec;133(6):2045-9. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18054576] [PUBMED]
  • 57. Gallo A, Cuozzo C, Esposito I, Maggiolini M, Bonofiglio D, Vivacqua A, Garramone M, Weiss C, Bohmann D, Musti AM. "Menin uncouples Elk-1, JunD and c-Jun phosphorylation from MAP kinase activation." Oncogene (2002). 21(42): 6434-45. [PUBMED]
  • 58. Yachida S, Iacobuzio-Donahue CA. The pathology and genetics of metastatic pancreatic cancer. Arch Pathol Lab Med. 2009 Mar;133(3):413-22. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19260747] [PUBMED]
  • 59. de Caestecker MP, Piek E, Roberts AB. "Role of transforming growth factor-beta signaling in cancer." J Natl Cancer Inst (2000). 92(17): 1388-402. [PUBMED]
  • 60. Heldin CH, Landström M, Moustakas A. Mechanism of TGF-beta signaling to growth arrest, apoptosis, and epithelial-mesenchymal transition. Curr Opin Cell Biol. 2009 Apr;21(2):166-76. Epub 2009 Feb 23. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19237272] [PUBMED]
  • 61. Starker LF, Carling T. Molecular genetics of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Curr Opin Oncol. 2009 Jan;21(1):29-33. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19125015] [PUBMED]
  • 62. Rocco JW, Sidransky D. p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) in cancer progression. Exp Cell Res. 2001 Mar 10;264(1):42-55. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed] [PUBMED]
  • 63. Johannessen CM, Reczek EE, James MF, Brems H, Legius E, Cichowski K. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jun 14;102(24):8573-8. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed] [PUBMED]
  • 64. Gladden AB, Hebert AM, Schneeberger EE, McClatchey AI. The NF2 Tumor Suppressor, Merlin, Regulates Epidermal Development through the Establishment of a Junctional Polarity Complex. Dev Cell. 2010 Nov 16;19(5):727-39. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed] [PUBMED]
  • 65. Giono LE, Manfredi JJ. The p53 tumor suppressor participates in multiple cell cycle checkpoints. J Cell Physiol. 2006 Oct;209(1):13-20. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16741928] [PUBMED]
  • 66. Backman S, Stambolic V, Mak T. "PTEN function in mammalian cell size regulation." Curr Opin Neurobiol (2002). 12(5): 516. [PUBMED]
  • 67. Yamasaki L. Role of the RB tumor suppressor in cancer. Cancer Treat Res. 2003;115:209-39. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12613199] [PUBMED]
  • 68. Kaelin WG Jr. "Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome." Nat Rev Cancer (2002). 2(9):673-82. [PUBMED]
  • 69. Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H. "DNA repair/pro-apoptotic dual-role proteins in five major DNA repair pathways: fail-safe protection against carcinogenesis." Mutat Res (2002). 511(2): 145-78. [PUBMED]
  • 70. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993 Dec 3;75(5):843-54. [PUBMED]
  • 71. Bartel DP. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. Hum Mol Genet. 2005 Apr 15;14 Spec No 1:R121-32 [PUBMED]
  • 72. Kusenda B, Mraz M, Mayer J, Pospisilova S. MicroRNA biogenesis, functionality and cancer relevance. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2006 Nov;150(2):205-15. [PUBMED]
  • 73. a. b. Zhang B, Pan X, Cobb GP, Anderson TA. microRNAs as oncogenes and tumor suppressors. Dev Biol. 2007 Feb 1;302(1):1-12. Epub 2006 Aug 16. [PUBMED]
  • 74. a. b. Boyd SD. Everything you wanted to know about small RNA but were afraid to ask. Lab Invest. 2008 Jun;88(6):569-78. Epub 2008 Apr 21. [PUBMED]
  • 75. Nikitina EG, Urazova LN, Stegny VN. MicroRNAs and human cancer. Exp Oncol. 2012;34(1):2-8. [PUBMED]
  • 76. a. b. c. Schoof CR, Botelho EL, Izzotti A, Vasques Ldos R. MicroRNAs in cancer treatment and prognosis. Am J Cancer Res. 2012;2(4):414-33. Epub 2012 Jun 28. [PUBMED]
  • 77. a. b. c. Corsini LR, Bronte G, Terrasi M, Amodeo V, Fanale D, Fiorentino E, Cicero G, Bazan V, Russo A. The role of microRNAs in cancer: diagnostic and prognostic biomarkers and targets of therapies. Expert Opin Ther Targets. 2012 Apr;16 Suppl 2:S103-9. Epub 2012 Mar 23. [PUBMED]
  • 78. a. b. c. Zen K, Zhang CY. Circulating microRNAs: a novel class of biomarkers to diagnose and monitor human cancers. Med Res Rev. 2012 Mar;32(2):326-48. doi: 10.1002/med.20215. Epub 2010 Nov 9. [PUBMED]
  • 79. a. b. Liu X, Liu L, Xu Q, Wu P, Zuo X, Ji A. MicroRNA as a novel drug target for cancer therapy. Expert Opin Biol Ther. 2012 May;12(5):573-80. Epub 2012 Mar 20. [PUBMED]
  • 80. Neilson JR, Sharp PA. Small RNA regulators of gene expression. Cell. 2008 Sep 19;134(6):899-902. [PUBMED]
  • 81. Dang CV. Links between metabolism and cancer. Genes Dev. 2012 May 1;26(9):877-90. [PUBMED]
  • 82. Bayley JP, Devilee P. The Warburg effect in 2012. Curr Opin Oncol. 2012 Jan;24(1):62-7. [PUBMED]
  • 83. Gao P, Sun L, He X, Cao Y, Zhang H. MicroRNAs and the Warburg Effect: New Players in an Old Arena. Curr Gene Ther. 2012 Aug 1;12(4):285-91. [PUBMED]
  • 84. Yuxia M, Zhennan T, Wei Z. Circulating miR-125b is a novel biomarker for screening non-small-cell lung cancer and predicts poor prognosis. J Cancer Res Clin Oncol. 2012 Jul 18. [Epub ahead of print] [PUBMED]
  • 85. Wang H, Tan G, Dong L, Cheng L, Li K, Wang Z, Luo H. Circulating MiR-125b as a marker predicting chemoresistance in breast cancer. PLoS One. 2012;7(4):e34210. Epub 2012 Apr 16. [PUBMED]
  • 86. Cho WC. MicroRNAs as therapeutic targets and their potential applications in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012 Aug;16(8):747-59. Epub 2012 Jun 13. [PUBMED]
  • 87. Cittelly DM, Finlay-Schultz J, Howe EN, Spoelstra NS, Axlund SD, Hendricks P, Jacobsen BM, Sartorius CA, Richer JK. Progestin suppression of miR-29 potentiates dedifferentiation of breast cancer cells via KLF4. Oncogene. 2012 Jul 2. doi: 10.1038/onc.2012.275. [Epub ahead of print] [PUBMED]