Apoptosis

 

En tejidos normales existe un balance entre la generación de células nuevas mediante división celular y la pérdida de células a través de la muerte. Las células viejas son dañadas a través del tiempo y por ello son eliminadas. Éste es un método esencial de renovación. Ejemplos incluyen  derramamiento de células en la piel y la sustitución de las células que recubren el tracto digestivo. Al igual que la división celular, la muerte celular también es altamente controlada. Células frecuentemente mueren por un proceso programado llamado muerte celular o apoptosis1 Apoptosis es el equivalente celular a botón de  'auto destrucción'. Es un proceso muy antiguodurante el cual el genoma de la célula es destruído, la célula es fragmentada en pequeñas piezas y los escombros son consumidos por células cercanas (fagocitos) que limpiar los fragmentos celulares. Es diferente a la necrosis, en la necrosis, un proceso confuso y degenerativo es causado por agentes tóxicos, mientras que la apoptosis es deliberada y organizada. 2 Además de desacerse de células potencialmente dañinas o dañadas, la apoptosis es crucial para el desarrollo embrionario y poda neurológica. El término “apoptosis” proviene del Griego apo (desde) y ptosis (cayendo) y era utilizado para describir la caída de hojas de un árbol.3

Hay dos fases distintas en la apoptosis, la fase de iniciación y la de ejecución. La fase de iniciación involucra muchas proteínas distintas y es bastante complejo. Éste es iniciado por varios “estreses” ya sea desde fuera de la células (extracelular) o dentro de ella (intracelular).4 Algunos ejemplos de señales extracelulares que desencadenan la apoptosis incluyen pérdida de factores de crecimiento, baja en los niveles de oxígeno (hipoxia) y radiación. Señales intracelulares incluyen ADN dañado, el daño generado por fármacos de quimioterapia, funcionamiento defectuoso de los telómeros e infección con virus. La fase de iniciación desencadena la fase de ejecución. La fase de ejecución involucra la activación de enzimas especializadas (caspasas y otras) que resultan directamente en muerte celular.4  Más información sobre los temas discutidos en esta página puede ser encontrada en mayoría de los textos introductorios de biología; nosotros recomendamos Campbell Biology, 11ma edición.5

Vías de Apoptosis

Fase de Iniciación 

Vía Extrínseca o de Receptor- Mediado

Los miembros de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (receptor de muerte) de proteínas transmembrana controlan la vía extrínseca. Todos los receptores TNF comparten una región de 80 aminoácidos llamada el "dominio de muerte".6 Esta región juega un rol crítico transmitiendo señales de muerte a través de la membrana celular. En el interior de la célula, una cascada de proteínas es encendida. Al final de éstas vías, el iniciador de caspasa-8 es activado y la fase de ejecución de apoptosis es desencadenada.33

Vía Intrinseca o Mitocondrial 

La familia Bcl-2 de proteínas controlan la vía intrínseca. Hay 25 proteínas conocidasen la familia Bcl-2. Los diferentes miembros funcionan ya sea para estimular la apoptosis (pro-apoptóticos) o bloquear la apoptosis (anti-apoptóticos).7 Existe un delicado balance entre proteínas pro-apoptóticas y anti-apoptóticas dentro de una célula. Las proteínas BH3 sienten señales intrínsecas para someterse a apoptosis, como el daño del ADN. Estas señales viajan a la membrana mitocondrial y activan a las proteínas pro-apoptóticas Bax o Bak o inhiben proteínas anti-apoptóticas. Cuando son activadas, Bax y Bak se unen y hacen que la membrana externa de permeabilización mitocondrial (MOMP por sus siglas en inglés).4 Esta, perfora la membrana mitocondrial e induce la liberaación de un factor pro-apoptótico crucial, llamado citocroma c, dentro del citosol. El citocroma c se une a otro factor pro-apoptótico, APAF1, para formar el complejo "apoptosoma”, que en respuesta, activa una serie de caspasas, llevando a la destrucción celular. Las proteínas de muerte celular están reguladas de cerca por la proteína supresora de tumores p533

Perforina/Granzima 

En algunos casos, células inmunes llamadas linfocitos citotóxicos T, pueden iniciar la apoptosis. Esto ocurre ccuando los limfocitos secretan una proteína llamada perforina y pequeñas partículas que contienen enzzimas especializadas. La perforina crea agujeros en la membrana plasmática de la célula blanco. Las partículas adicionales usan los agujeros para entraar a la célula. Después de entrar a la célula, liberan sus enzimas (granzimas A y B) que inician la vía de ejecución y causan estragos en la estructura y función de las células.8

Fase de Ejecución 

Tanto la vía intrínseca como la vía extrínseca, estimulan la fase de ejecución. Durante esta fase, un grupo de enzimas que cortan proteínas llamadas caspasas conducen directamente a la muerte celular. Las principales caspasas de ejecución son: caspasas 3, 6 y 7.3 Las caspasas están presentes en dosis letales dentro de cada célula, pero sólo se activan a través del proceso de iniciación. La caspase 3 es considerada la más importante de las caspasas. Ésta puede generar daño de ADN y cromatina, reorganizar el citoesqueleto e interrumpe el transporte intracelular, la división celular y señal de traducción. Una vez activadas, las caspasas de ejecución no pueden ser detenidas, la muerte celular es segura. Los fragmentos celulares  producidos durante la etapa final de apoptosis, son reorganizados rápidamente,  envueltos y digeridos por macrófagos o células epiteliales circundantes.3

Cáncer y Apoptosis

La apoptosis es uno de los controles y balances integrados en el ciclo celular. Normalmente, cuando algo va mal en una célula, ésta es rápidamente destruída por apoptosis.4Este salvavidas ayuda a prevenir el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, cuando las células de la piel son dañadas por la radiación ultravioleta (como el sol, camas de bronceado), normalmente se desenccadena apoptosis. Esto ayuda a eliminar cualquier célula fuertemente dañada. Si la apoptosis no ocurre, estas células dañadas pueden sobrevivir y desarrollarse a células cancerosas. La apoptosis también juega un rol en la progresión del cáncer. Para que una célula cancerosa se mueva hacia otra parte del cuerpo (metastatice), esta debe ser capaz de sobrevivir en la sangre o los sistemas linfáticos e invadir tejido extraño. Normalmente, la apoptosis podría prevenir estos hechos. Las células  tipicamente se "auto-destruyen" cuando no están en contacto con ottras células o con la matriz extracelular.9

Las células cancerosas son capaces de evadir la  apoptosis y dividirse continuamente a pesarde sus anormalidades. La pérdida del supresor tumoral p53 es una causa común; la inactivacióon de la proteína p53 hace que la célula sea incapaz de sentir el daño del ADN que genera la apoptosis.9 Los miembros de la familia anti-apoptótica Bcl-2 e IAPs (proteínas inhibidoras de apoptosis que inhabilitan la apoptosis) son sobereguladas  y contrarrestan las acciones anti-apoptóticas de las proteínas solo BH3.1 Bcl-2 es capaz de unirse a Bax y Bak, previniendo la formación de poros. También puede inhibir proteínas BH3, previniendo respuestas al daño del ADN. Evitar la muerte celular a pesar de los daños, en conjunto con la división celular continua, conduce al crecimiento tumoral.9

Apoptosis y Tratamiento

Los fármacos de quimioterapia y de radiación funcionan forzando ala células cancerosas a someterse a apoptosis, desencadenando señales de muerte, causando daño de ADN o estres celular. En adición, muchas drogas que inducen apoptosis están siendo investigadas actualmente, y algunas se  encuentran en ensayos clínicos.3 En células cancerosas, proteínas BH3 pro-muerte se acumulan pero no ejercen efectos lo suficientemente fuertes  para compensar el exceso de proteínas Bcl-2 anti apoptóticas.  Los fármacos que imitan a las proteínas BH3 pueden dar un empuje exttra para fortalecer las señales pro-muerte, conduciendo las vías intrínsecas más alla y causando apoptosis. Algunos agentes actualmente en estudio atacan directamente a proteínas anti apoptosis Bcl-2 e IAPs, y algunos factores de restauración pro-apoptóticos que han sido descartados como caspasas o la función p53.3

Claramente, hay muchas formas en la que una célula cancerosa puede evitar la apoptosis. Mientras que los fármacos pueden atacar y restaurar vía apoptótica, las células cancerosas pueden adquirir nuevas mutaciones y volverse resistentes. Por ejemplo, si un fármaco inhibe a la familia de proteínas Bcl-2, este puede iniciar la apoptosis en células cancerosas. Pero, si las células cancerosas que adquieren una mutación que regula a  inhibidores de caspas, el fármaco no podrá seguir siendo efectivo.3

Resumen de Apopsis 

Antecedentes

  • La apoptosis es una muerte celular programada
  • Es un proceso muy antiguo durante el cual el genoma de la célula es destruído, la célula es fragmentada en pequeñas piezas y los residuos son consumidos por células cercanas (fagocitos) que limpian los fragmentos celulares. 
  • La fase de iniciación de la apoptosis es iniciada por estres intracelular o extracelular, como puede ser: bajos niveles de oxígeno o daños en el ADN.
  • La fase de ejecución de la apoptosis is llevada a cabo por enzimas llamadas caspasas que causan daños en el ADN, reorganizan el citoesqueleto e interrumpen el transporte intracelular, la división celular y la señal de traducción. 

Vías

  • La vía entrínseca es mediada por receptores de membrana que responden a señales de muerte mediante la activación de caspasas. 
  • La vía intrínseca o vía mitocondrial es controlada por miembros de la familia Bcl-2, quienes pueden exhibir actividad pro-apoptotica o anti-apoptótica. Agujeros son generados en la membrana mitocondrial y factores pro-apoptóticos son liberados. 
  • Algunas veces, las células citotóxicas T del sistema inmune pueden iniciar la apoptosis mediante la secreción de perforina y, generando agujeros en la membrana celular. 

Cancer y Apoptosis

  • Las células cancerosas a menudo tienen la habilidad de evadir la apoptosis, a pesar del daño. Esto se debe generalemente a una proteína p53 no funcional o a la sobreregulación de los miembros pro-apoptóticos de la familia Bcl-2. 

Tratamiento

  • Fármacos de quimioterapia y radiación actúan forzando a las células cancerosas a someterse a apoptosis, desencadenando señales de muerte, generando daños en el ADN o estres celular. 
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