Cancer Immunotherapy

Immunotherapy.jpg

¡Gracias a tu sistema inmune, tú ya tienes el poder de combatir el cáncer dentro de tí! Aunque el sistema inmune usualmente está asociado con protegernos de viruses, baterias y otros organismos que causan enfermedades, realmente tiene un rol muy importante en ayudar a combatir el cáncer y poder detectar y destruir las células cancerosas.

Una de las funciones más importantes del sistema inmune es poder reconocer objetos foráneos (viruses, bacteria, parásitos y todo lo que no se supone que esté dentro de tu cuerpo) y destruirlos. Para hacer esto, las células inmune reconocen objetos en la superficie del objeto. Como las células cancerosas son anormales, pueden ser reconocidas como foráneas por las células inmunes. Entonces pueden ser destruidas por estas células.

Aprenda más en nuestra sección del sistema inmune

Temas a ser discutidos en esta página:

 

Desafortunadamente, el sistema inmune también está envuelto fuertemente con el desarrollo de cáncer. Aunque esto ciertamente no es bueno para la persona, las células no 'piensan' sobre lo que hacer, solo hacen los que se les manda a hacer. Puedes aprender más sobre esto aquí:

¿Por qué a las personas les da cáncer?

Una de las funciones más importantes del sistema inmune es poder reconocer objetos foráneos (viruses, bacteria, parásitos y todo lo que no se supone que esté dentro de tu cuerpo) y destruirlos. Para hacer esto, las células inmune reconocen objetos en la superficie del objeto a ser destruido. Como las células cancerosas son anormales, pueden ser reconocidas como foráneas por las células inmunes. Las células inmune reconocen moléculas pequeñas asociadas con tumores (llamadas antígenos específico a tumores (TSAs) o antígenos asociados con tumores (TAAs)). Las células inmune entonces las destruyen.

Nota: Un antígeno puede ser definido como cualquier cosa que el sistema inmune pueda reconocer: es un término general. Los antígenos pueden ser proteínas, azúcares, lípidos, ácidos nucleicos o moléculas híbridads. La mayoría son proteínas.

Si el sistema inmune tiene la habilidad de reconocer y matar las células cancerosas, por qué a las personas les da cáncer?

Se piensa que la mayoría de los cánceres son capturados temprano y eliminados por el sistema inmune. Los cánceres que sobreviven tienen que poder evadir el sistema inmune. Resulta que hay varias maneras que las células cancerosas pueden evadir ser reconocidas y destruidas. Éstas incluyen:

  1. Las células cancerosas se crean de células normales. Como el cáncer surge de las células comunes de la persona, es más difícil para el sistema inmune reconocer la célula como un invasor.
  2. Las células cancerosas con los más blancos en ellas son los que el sistema inmune mata más fácilmente. Esto suena como algo bueno, y puede hacer que el tumor se encoja en tamaño, pero luego de un rato las células cancerosas que quedan tienen menos blancos en sus superficies. Aquellas con los menos blancos tienen las mejores probabilidades de sobrevivir y tienden a dominar, haciendo estos cánceres más resistentes al sistema inmune. Es similar a tratar un jardín con un mata hierbas. Las hierbas que sean resistentes sobrevivirán, crecerán y se van a esparsir por el jardín. Luego de esto, el mata hierba ya no funciona.
  3. Las células cancerosas pueden tomar control de los sistemas de control del sistema inmune para agarlo en el tumor. Para mantener el sistema bajo control, hay muchos controles (como un botón on/off) que trabajan para regular la actividad de las células inmune. Algunas células cancerosas pueden apagar ese botón, apagando el sistema inmune en el área del tumor. Tratamientos diseñados para parar esto están siendo desarrollados y prometen mucho.
  4. Las células cancerosas pueden evadir el sistema inmune al hacer menos de las señales que las células inmune usan para reconocer células defectivas o infectadas. El sistema inmune usualmente reconoce las células cancerosas gracias a que las células tienen proteínas en sus superficies. Pero si la célula cancerosa se deshace de esta proteína o la esconde, el sistema inmune no la puede detectar.123

Batallas entre el Sistema Inmune y las Células Cancerosas

La batalla entre el sistema inmune y cáncer es compleja y puede durar por muchos años. Es muy probable que la mayoría de los cánceres son eliminados por el sistema inmune en las etapas tempranas, antes de que haya evidencia de su existencia. Solo los cánceres que evitan el sistema inmune son los que crecen y se ponen peligrosos.

¿Cómo el sistema inmune mata las células cancerosas?

El sistema inmune está dividido como una organización militar con células diferentes armadas con armas diferentes para atacar objetos diferentes.

Las células NK tienen la habilidad de reconocer proteínas en la superficie del tumor. Luego sueltan proteínas que causan hoyos en las membranas de las células del tumor, causando muerte celular.

Otras células (macrófagos y células dendríticas) pueden cooperar y soltar proteínas de señalización (citocinas) que reclutan y activan las células-T. Las células-T activadas pueden matar las células cancerosas directamente o reclutar otro tipo de célula inmune: células-B. Las células-B producen anticuerpos que se pegan a las células cancerosas. Esto intensifica la respuesta inmune y puede llevar a la matanza de las células cancerosas.4567

¿Cómo puede una célula cancerosa apagar el sistema inmune?

Como mencionado previamente, el sistema inmune es una arma poderosa. Por lo tanto, no es asombroso que hay controles en lugar para apagarlo cuando ya no se necesita. Uno de los controles es el ligando de muerte programada 1 (PD-L1). Es una proteína que normalmente se encuentra en células inmunes llamadas macrófagos. PD-L1 se ata a otra proteína, PD-1, que se encuentra en la superficie de células-T. Cuando estas dos proteínas se unen, las células-T paran de atacar.

Si una células cancerosa tiene PD-L1 en su superficie, las células-T pueden entrar en contacto con estas células y apagar sus actividades defensivas. Esto lleva a la supervivencia celular.

Una señal adicional que le dice a las células-T que paren de atacar es mandada por otro para de proteínas: CTLA-4 y B7-1. Como PD-1, CTLA-4 se encuentra en la superficie de células-T. Como la interacción PD-1/PD-L1, cuando CTLA-4 se une a su pareja, la célula-T se desactiva.8910

¿Cómo se Pueden Vencer las Defensas de las Células Cancerosas?

Muchos investigadores están trabajando en desarrollar tratamientos que "despierten" y activen el sistema inmune en pacientes de cáncer. Medicamentos que se enfoquen en tácticas de evasión inmunológica han producido resultados muy exitosos y están sido estudiados activamente.

Los tratamientos para estimular el sistema inmune pueden caer en las siguientes categorías:

1. Activación inmune general

Hay varias proteínas que sirven para causar la activación inmune general. Estas señales de célula a célula (citocinas) aumentan la actividad inmunológica en el cuerpo. No son específicas a ningún cáncer. La idea detrás de estas señales para tratar el cáncer es que el sistema inmune puede matar el cáncer si está activo. Estas señales son como poner un ejército en alerta máxima. Por ejemplo, alpha-interferon (α-IFN) e interleucina 2 (IL-2) son citocinas que estimulan el sistema inmune. Estas proteínas pueden ser producidas por el hombre y son aprovadas para tratar ciertos tipos de cáncer.11121314

2. Bloqueadores de Puntos de Control

Estos medicamentos tienen la función de "prender" las células inmunes que han sido apagadas por las interacciones entre proteínas descritas anteriormente.

Una de las primeras inmunoterapias de cáncer a ser aprovadas por la FDA es ipilimumab (conocida como Yervoy®). El medicamento en realidad es un anticuerpo. Los anticuerpos son proteínas que se atan muy específicamente a su objetivo. Los anticuerpos neutralizan su objetivo y a veces le señalan a otras células a destruir el objetivo. Yervoy ayuda prolongar la respuesta inmune contra el cáncer al enlazarse y frenar la función de CTLA-4. Si el enlace con CTLA-4 se previene, una respuesta inmune más sostenida puede ocurrir.

Yervoy® está aprovada para tratar melanomas porque los estudios clínicos demostraron que extendía la supervivencia de los pacientes de melanoma.15 Yervoy® actualmente está pasando por estudios clínicos para provar su eficiencia contra cáncer de pulmón, riñón, y próstata.161718

Pembrolizumab (Keytruda® ) es un medicamento anticuerpo que se enlaza con PD-1, bloqueando la interacción entre PD-1 y PD-L1. Este tratamiento está aprovado para uso en pacientes de melanoma19 y ha recibido la designación de "terapia breakthrough" por la FDA como tratamiento para algunos tipos de cáncer pulmonar.20

Otro anticuerpo anti-PD-1, nivolumab (conocido como Opdivo®), está aprovado en los Estados Unidos para uso contra melanomas y cáncer pulmonar no-microcítico.2122 Opdivo® trabaja como Keytruda®; al bloquear la interacción entre PD-1 y PD-L1, permite que las células-T se mantengan activas, aún hasta cuando la célula tumoral tiene PD-L1 en su superficie. Se están haciendo pruebas para otros tipos de cáncer.23

Verifique los estudios activos (abre en una pantalla nueva)

Otra inmunoterapia de anticuerpo es el anticuerpo anti-PD-L1 MPDL3280A. Este anticuerpo es similar a Opdivo®, excepto que se pega a la pareja de PD-1, PD-L1. Los resultados son los mismos: activación del sistema inmune. Hay ensayos clínicos en proceso.

Verifique los estudios activos (abre en una pantalla nueva)

Cancer immunotherapy: PD-1 and PD-L1 antibodies
 

La imagen a la superior enseña la interacción entre una célula cancerosa y una célula T, un tipo de célula del sistema inmune. Cuando la interacción PD-1/PD-L1 ocurre, se apaga la actividad de esa célula T. Esto puede limitar la habilidad del cuerpo de batallar el cáncer. Los medicamentos de anticuerpos previenen que esto ocurra al enlazarse con un componente de la pareja. El diagrama demuestra un anticuerpo pegado a PD-1. Esta es la manera en que Keytruda® y Opdivo® funcionan.

3. Vacunas de Cáncer

Otro método es tratar de mejorar la respuesta inmune contra el cáncer al usar proteínas de las células cancerosas para estimular el sistema inmune. Proteínas individuales, o mezclas de proteínas pueden ser usadas para educar el sistema inmune sobre qué tienen que estar buscando. Esto es muy similar a la manera en que las vacunas funcionan para prevenir enfermedades como paperas y sarampión. 

Hay muchos estudios siendo conducidos sobre las vacunas de cáncer. Estos son cubiertos en una sección aparte.

Aprenda más sobre las vacunas de cáncer

4. Terapia de Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) de Células T toma la idea de las vacunas de cáncer a otro nivel. En vez de activar las células con antígenos contra el cáncer, las células T de la persona son modificadas para atacar específicamente las células cancerosas. Esto es hecho mediante la modificación genética de las células T de la persona para que reconozcan las proteínas en la superficie de las células cancerosas. Los resultados han sido muy exitosos. Un ensayo clínico de células T CAR usadas contra las células B de leucemia linfocítica aguda tuvo un 88% de éxito.

  • 1. Vinay DS, Ryan EP, Pawelec G, Talib WH, Stagg J, Elkord E, Lichtor T, Decker WK, Whelan RL, Kumara HM, Signori E, Honoki K, Georgakilas AG, Amin A, Helferich WG, Boosani CS, Guha G, Ciriolo MR, Chen S, Mohammed SI, Azmi AS, Keith WN, Bilsland A, Bhakta D, Halicka D, Fujii H, Aquilano K, Ashraf SS, Nowsheen S, Yang X, Choi BK, Kwon BS. Immune evasion in cancer: Mechanistic basis and therapeutic strategies. Semin Cancer Biol. 2015 Mar 25. pii: S1044-579X(15)00019-X [Epub ahead of print] [PUBMED]
  • 2. Seliger B. Strategies of tumor immune evasion. BioDrugs. 2005;19(6):347-54. [PUBMED]
  • 3. Poggi A, Musso A, Dapino I, Zocchi MR. Mechanisms of tumor escape from immune system: role of mesenchymal stromal cells. Immunol Lett. 2014 May-Jun;159(1-2):55-72. Epub 2014 Mar 20. [PUBMED]
  • 4. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 2004 Aug;21(2):137-48. [PUBMED]
  • 5. Bindea G, Mlecnik B, Fridman WH, Pagès F, Galon J. Natural immunity to cancer in humans. Curr Opin Immunol. 2010 Apr;22(2):215-22. Epub 2010 Mar 6. [PUBMED]
  • 6. Smyth MJ, Dunn GP, Schreiber RD. Cancer immunosurveillance and immunoediting: the roles of immunity in suppressing tumor development and shaping tumor immunogenicity. Adv Immunol. 2006;90:1-50. [PUBMED]
  • 7. Bachanova V, Miller JS. NK cells in therapy of cancer. Crit Rev Oncog. 2014;19(1-2):133-41. [PUBMED]
  • 8. Swaika A, Hammond WA, Joseph RW. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy. Mol Immunol. 2015 Mar 4. pii: S0161-5890(15)00049-8. [Epub ahead of print] [PUBMED]
  • 9. Zamarin D, Postow MA. Immune checkpoint modulation: rational design of combination strategies. Pharmacol Ther. 2015 Jun;150:23-32. Epub 2015 Jan 10. [PUBMED]
  • 10. Pico de Coaña Y, Choudhury A, Kiessling R. Checkpoint blockade for cancer therapy: revitalizing a suppressed immune system. Trends Mol Med. 2015 Jun 16. [Epub ahead of print] [PUBMED]
  • 11. Rizza P, Moretti F, Belardelli F. Recent advances on the immunomodulatory effects of IFN-alpha: implications for cancer immunotherapy and autoimmunity. Autoimmunity. 2010 Apr;43(3):204-9. [PUBMED]
  • 12. Ferrantini M, Capone I, Belardelli F. Interferon-alpha and cancer: mechanisms of action and new perspectives of clinical use. Biochimie. 2007 Jun-Jul;89(6-7):884-93. Epub 2007 Apr 21. [PUBMED]
  • 13. Rosenberg SA. IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer. J Immunol. 2014 Jun 15;192(12):5451-8 [PUBMED]
  • 14. Sim GC, Radvanyi L. The IL-2 cytokine family in cancer immunotherapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2014 Aug;25(4):377-90. Epub 2014 Aug 1. [PUBMED]
  • 15. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC, Akerley W, van den Eertwegh AJ, Lutzky J, Lorigan P, Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbé C, Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS, Tian J, Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A, Urba WJ. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. Epub 2010 Jun 5. [PUBMED]
  • 16. Buqué A, Bloy N, Aranda F, Castoldi F, Eggermont A, Cremer I, Fridman WH, Fucikova J, Galon J, Marabelle A, Spisek R, Tartour E, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial Watch: Immunomodulatory monoclonal antibodies for oncological indications. Oncoimmunology. 2015 Mar 2;4(4):e1008814. eCollection 2015. [PUBMED]
  • 17. Barbee MS, Ogunniyi A, Horvat TZ, Dang TO. Current Status and Future Directions of the Immune Checkpoint Inhibitors Ipilimumab, Pembrolizumab, and Nivolumab in Oncology. Ann Pharmacother. 2015 May 19. [Epub ahead of print] [PUBMED]
  • 18. Villaruz LC, Kalyan A, Zarour H, Socinski MA. Immunotherapy in lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2014 Feb;3(1):2-14. [PUBMED]
  • 19. FDA approves Keytruda for advanced melanoma. U.S. Food and Drug Administration website. Published September 4, 2014. Updated September 10, 2014. Accessed September 13, 2014. [http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm412802.htm.]
  • 20. Merck Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer 11/27/2014 [http://www.mercknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/merck-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-keytruda-pembroli]
  • 21. FDA approves Opdivo for advanced melanoma (FDA News Release) [http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm412802.htm]
  • 22. FDA expands approved use of Opdivo to treat lung cancer (FDA News Release) [http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm436534.htm]
  • 23. Clinical Trials Search Results for Opdivo® [http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/results?protocolsearchid=14278803]