CancerQuest >> >>

Механизмы действия алкилирующих агентов.

Алкилирующие агенты работают по трем различным механизмам, которые приводят к одинаковому конечному результату – разрушению ДНК и клеточной смерти.

В первом случае, алкилирующий агент (обозначен розовой звездочкой на рисунке снизу) присоединяет алкильные группы (маленькие углеродные соединения, обозначены розовыми треугольниками) к основаниям ДНК. Эти изменения приводят к тому, что ферменты репарации пытаются заменить алкилированные основания, но при этом происходит фрагментация ДНК (рамка 3 на диаграмме снизу). Алкилированные основания препятствуют синтезу ДНК и транскрипции РНК с измененной ДНК-матрицы.

Вторым механизмом, по которому алкилирующие агенты вызывают повреждения в ДНК, является образование поперечных мостиков, связей между атомами молекулы ДНК (розовые линии на рисунке снизу). При этом два основания связываются вместе алкилирующим агентом, который имеет два сайта связывания с ДНК. Мостики могут образовываться внутри одной молекулы (как показано снизу) или могут связывать две разных молекулы ДНК. Поперечные связи препятствуют расхождению нитей ДНК при синтезе или транскрипции.

Индуцирование ошибочного спаривания нуклеотидов, приводящее к мутациям, является третьим механизмом действия алкилирующих агентов. В нормальной двойной спирали ДНК А всегда образует пару с Т (стоит напротив Т), а Г всегда образует пару с Ц. Как показано на рисунке внизу, алкилированный Г может ошибочно спариваться с Т. Если такое ошибочное спаривание не будет исправлено, то это может привести к постоянной мутации.